Wszystko zaczyna się od wspomnienia, które organizm zatrzymuje zbyt długo.
Włókna azbestu przenikają do płuc, osadzają się w tkance i czekają. Mijają dekady. Następnie rozpoczyna się stan zapalny i guzy rosną. Tak zaczyna się międzybłoniak – późna reakcja na niebezpieczne narażenie, na które narażeni byli pracownicy stoczni, rafinerii ropy naftowej czy fabryk. Jest to rzadka choroba, na którą rocznie zgłasza się około 30 000 przypadków na całym świecie. Ale to jest okrutne.
Większość pacjentów żyje średnio tylko 12 miesięcy od diagnozy.
Pięć lat? Tylko 10 procent przeżywa do tego momentu. Immunoterapia i chemioterapia dają jedynie ograniczoną nadzieję. W przypadku mężczyzn, którzy przez całe życie wdychali kurz, skutki są często ponure.
Brian Cunniffe, profesor zespołu badawczego z Vermont, ujmuje to bez ogródek: „Jest to choroba, w przypadku której istnieje znaczna niezaspokojona potrzeba medyczna”.
Ale w ścianie jest pęknięcie.
Badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Communications opisuje strategię, która rewolucjonizuje zrozumienie metabolizmu nowotworów. Celując w układ energetyczny samego nowotworu, badaczom udało się opanować chorobę u 67 procent pacjentów.
Jest to istotny wskaźnik.
Paradoks mitochondrialny
Aby zrozumieć istotę zabiegu, należy zajrzeć do „maszynowni” celi.
Komórki międzybłoniaka są „brudne”. Wytwarzają nienormalnie duże ilości reaktywnych form tlenu – niestabilnych cząsteczek, które mogą niszczyć struktury komórkowe. Jest to chemiczny efekt szybkiego wzrostu. Aby przetrwać zatrucie, które same powodują, komórki nowotworowe wzmacniają swoją obronę antyoksydacyjną.
Jedna z takich obrony: peroksyredoksyna 3 (PRX3).
PRX3 znajduje się wewnątrz mitochondriów. Neutralizuje szkodliwe cząsteczki powstałe w wyniku przyspieszonego metabolizmu nowotworu. Dopóki PRX3 działa, komórka nowotworowa przeżywa stres oksydacyjny.
Przez lata onkolodzy próbowali pójść inną drogą. Wierzyli, że dodanie więcej przeciwutleniaczy może spowolnić wzrost guza poprzez zmniejszenie stresu.
To nie zadziałało.
Co więcej, niektóre dowody sugerują, że dodatkowe przeciwutleniacze faktycznie napędzają wzrost nowotworu. Logika była błędna, ponieważ komórki nowotworowe mają już nadmiar przeciwutleniaczy. Dodanie większej ilości jest jak przyniesienie wiadra wody do gaszenia węża strażackiego.
Zespół z Vermont przyjął odmienne podejście.
Nie chroń klatki przed uszkodzeniem. Usuń ochronę.
Blokada hamulca
Zidentyfikowali PRX3 jako krytyczne wąskie gardło. Jeśli enzym ten zostanie zablokowany, w mitochondriach gromadzi się nadtlenek wodoru. Toksyczne odpady gromadzą się, aż komórka dosłownie przestaje funkcjonować. Zaczyna się zagłada.
Lek ten opracowała firma RS Oncology, LLC, należąca do Uniwersytetu w Vermont (UVM). Do dezaktywacji PRX3 wykorzystali tiostrepton, naturalnie występujący antybiotyk.
Dlaczego miałby zabić raka, a nie pacjenta?
Ponieważ komórki nowotworowe wytwarzają tak dużo odpadów, że muszą zastąpić PRX3 szybciej niż zdrowe komórki. Lek atakuje wrażliwy enzym w guzie, który ulega szybkiej odnowie. Zdrowe komórki odnawiają ten enzym wolniej. Przeżyją.
Potwierdziły to eksperymenty in vitro. Kiedy usunięto PRX3 z linii komórkowych międzybłoniaka, aktywność mitochondriów spadła. Podział komórek uległ spowolnieniu. Zmienione komórki nowotworowe nie utworzyły guzów u myszy.
I tu jest kicker: zdrowe myszy pozbawione PRX3 rozwijały się normalnie. Żadnych skutków ubocznych. Nie ma niewydolności narządów.
„Ludzie na konferencjach mówią nam, że nie można atakować mitochondriów, ponieważ są one zbyt ważne” – powiedział Gibson. „Ale dowody potwierdzają nasze podejście”.
Od stołu laboratoryjnego do jamy opłucnej
To nie jest tylko teoria. Badanie kliniczne I fazy przeprowadzono w Wielkiej Brytanii w latach 2022–2023 pod nadzorem organu regulacyjnego MHRA.
Sposób dostawy był trudny. Wysięk opłucnowy, czyli nagromadzenie płynu pomiędzy płucami a ścianą klatki piersiowej, jest plagą 90 procent pacjentów z międzybłoniakiem. Naukowcy wykorzystali cewnik, który był już założony u pacjenta, aby wstrzyknąć RSO-021 (lek eksperymentalny) bezpośrednio do jamy klatki piersiowej.
Wysokie stężenie w guzie. Niski wpływ na resztę ciała.
W dawce 90 mg lek przeszedł testy bezpieczeństwa. Nie zgłoszono żadnych zgonów związanych z leczeniem.
Próbki tkanek potwierdziły, że lek działał dokładnie tak, jak przewidywano. Pomiary zaangażowania celu wykazały, że mechanizm obserwowany na płytkach Petriego i myszach jest aktywny wewnątrz organizmu człowieka.
Wyniki były niesamowite.
Pacjenci wytrzymywali średnio 4 miesiące bez progresji choroby – liczba ta wydaje się skromna, dopóki nie porówna się jej z ponurą rzeczywistością obecnego leczenia. Jednak całkowite przeżycie wśród 15 uczestników przekroczyło historyczne standardy.
Cunniffe nazywa to potencjalną „zmianą zasad gry”.
„Dane dotyczące całkowitego przeżycia są bardzo obiecujące” – stwierdził. „Mamy nadzieję, że będą one kontynuowane w miarę włączania kolejnych pacjentów”.
Poza międzybłoniakiem?
Historia nie kończy się na śmierci komórki.
Wydaje się, że RSO-021 wpływa na układ odpornościowy. Ma działanie cytotoksyczne – bezpośrednio zabija komórki – ale ma także potencjał immunomodulujący. Może pomóc układowi odpornościowemu rozpoznać i powstrzymać nowotwory.
„Lek ma zarówno działanie cytotoksyczne…, jak i działanie immunomodulujące, dzięki czemu może modulować system kontroli nowotworu” – wyjaśnił Cunniffe.
Zakończono badania II fazy. Dane zostaną prawdopodobnie zaprezentowane na międzynarodowej konferencji onkologicznej jeszcze w tym roku.
W międzyczasie zespół patrzy w przyszłość. UVM i RS Oncology połączyły siły z Uniwersytetem w Leicester, aby stworzyć inhibitory drugiej generacji. Związki te będą bardziej rozpuszczalne. Być może będą to tabletki doustne.
Wyobraź sobie pigułkę zamiast cewnika. To otwiera drzwi poza międzybłoniakiem.
Gibson rozpoczął już badania nad tiostreptonem w leczeniu nowotworów otrzewnej – międzybłoniaka otrzewnej, raka żołądka i innych nowotworów przewodu pokarmowego – we współpracy z chirurgiem Conorem O’Neillem.
„Uważamy, że ten mechanizm może mieć zastosowanie w przypadku innych nowotworów” – powiedział Cunniffe.
Koszt ludzki
Za cząsteczkami i mitochondriami stoją ludzie.
Gibson, główny autor badania, rozpoczął tę pracę od zwykłej chęci pomocy. „Każdy doświadczył raka… osobiście, u przyjaciół lub w rodzinie”.
Abstrakcja pracy laboratoryjnej zniknęła, gdy skontaktował się z krewnym pacjenta. Pacjent umierał. Rodzina zapytała, czy może wziąć udział w rozprawie.
„Po prostu cały dzień pracujemy w laboratorium z komórkami” – wspomina Gibson. „Fakt, że wpływamy na to, aby ludzie chcieli wziąć udział w tym badaniu klinicznym, jest dla mnie niesamowity”.
To połączenie pozostaje. Nauka szybko zmierza w kierunku leków doustnych, szerszego ich stosowania i, miejmy nadzieję, dłuższego przeżycia. Założenie, że na mitochondria nie można wpływać, upadło.
Co się stanie, gdy hamulec całkowicie zawiedzie? Dowiemy się tego wkrótce.
Odniesienie: „Charakterystyka przedkliniczna i badania kliniczne I fazy dotyczące celowania w mitochondrialną peroksyredoksynę w raku” Vicki Gibson i wsp., 14 lipca 2024 r., Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-24-51313-y
