Es beginnt mit einer Erinnerung, an der der Körper zu lange festhält.
Asbestfasern. Sie steigen in die Lunge ein, bleiben im Gewebe stecken und warten. Jahrzehnte vergehen. Dann setzt eine Entzündung ein. Dann wachsen die Tumore. So beginnt das Mesotheliom – eine verzögerte Reaktion auf eine Gefahr, die in Werften, Raffinerien oder Fabriken auftritt. Es ist selten, etwa 30.000 Fälle pro Jahr weltweit. Aber es ist grausam.
Die meisten Patienten überleben nur etwa 12 Monate nach der Diagnose.
Fünf Jahre? Nur 10 Prozent schaffen es so lange. Immuntherapie und Chemotherapie bieten nur begrenzte Hoffnung. Für Männer, die ihr Leben lang Staub eingeatmet haben, ist das Endergebnis oft düster.
Brian Cunniff, Professor am Vermont-Forschungsteam, bringt es auf den Punkt: „Es handelt sich um eine Krankheit mit einem erheblichen, ungedeckten neuen medizinischen Bedarf.“
Aber da ist ein Riss in der Wand.
Eine in Nature Communications veröffentlichte Studie skizziert eine Strategie, die das Drehbuch dazu, wie wir über den Krebsstoffwechsel denken, auf den Kopf stellt. Indem sie auf das Energiesystem des Tumors selbst abzielten, gelang es den Forschern, die Krankheit bei 67 Prozent der Patienten unter Kontrolle zu bringen.
Das ist keine geringe Zahl.
Das Mitochondrien-Paradoxon
Um die Lösung zu verstehen, muss man sich den Maschinenraum der Zelle ansehen.
Mesotheliomzellen sind unordentlich. Sie produzieren ungewöhnlich große Mengen reaktiver Sauerstoffspezies – instabile Moleküle, die Zellstrukturen zerstören können. Es sind die chemischen Abgase schnellen Wachstums. Um diese selbst verursachte Toxizität zu überleben, verstärken Krebszellen ihre antioxidative Abwehr.
Ein spezifischer Schutzschild: Peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 sitzt in den Mitochondrien. Es neutralisiert die schädlichen Moleküle, die durch den beschleunigten Stoffwechsel des Tumors entstehen. Solange PRX3 arbeitet, überlebt die Krebszelle den oxidativen Stress.
Jahrelang versuchten Onkologen einen anderen Blickwinkel. Sie dachten, dass die Zugabe von mehr Antioxidantien die Entstehung von Tumoren verlangsamen könnte, indem dieser Stress reduziert würde.
Es ist fehlgeschlagen.
Tatsächlich deuten einige Hinweise darauf hin, dass zusätzliche Antioxidantien tatsächlich das Tumorwachstum förderten. Die Logik war fehlerhaft, da Krebszellen bereits über einen Überschuss an Antioxidantien verfügen. Mehr hinzuzufügen war, als würde man einen Eimer an einen Feuerwehrschlauch bringen.
Das Team aus Vermont verfolgte den gegenteiligen Ansatz.
Schützen Sie die Zelle nicht vor Schäden. Stoppen Sie den Schutz.
Blockieren der Bremse
Sie identifizierten PRX3 als den kritischen Engpass. Blockieren Sie dieses Enzym und Wasserstoffperoxid reichert sich in den Mitochondrien an. Der Giftmüll sammelt sich an, bis die Zelle buchstäblich nicht mehr funktionieren kann. Es löst den Tod aus.
RS Oncology, LLC ist aus UVM hervorgegangen, um dies zu entwickeln. Sie verwendeten Thiostrepton – ein natürlich vorkommendes Antibiotikum –, um PRX3 zu deaktivieren.
Warum sollte dies Krebs töten, ohne den Patienten zu töten?
Da Krebszellen so viel Abfall erzeugen, müssen sie PRX3 schneller ersetzen als gesunde Zellen. Das Medikament greift das empfindliche, schnell umsetzende Enzym im Tumor an. Gesunde Zellen haben einen langsameren Umsatz. Sie überleben.
Laborexperimente bestätigten dies. Als sie PRX3 aus Mesotheli-Zelllinien entfernten, brach die mitochondriale Aktivität zusammen. Die Zellteilung verlangsamte sich. Die veränderten Krebszellen konnten bei Mäusen keine Tumore erzeugen.
Und hier ist der Clou: Gesunde Mäuse ohne PRX3 entwickelten sich normal. Keine nachteiligen Auswirkungen. Kein Organversagen.
„Auf Konferenzen werden uns die Leute sagen, dass man die Mitochondrien nicht gezielt angreifen kann, weil sie zu wichtig sind“, sagte Gibson. „Die Beweise unterstützen unseren Ansatz.“
Vom Labortisch zur Brusthöhle
Das ist nicht nur Theorie. Zwischen 2022 und 22023 fand im Vereinigten Königreich unter Aufsicht der MHRA eine Phase-1-Studie statt.
Die Versandart war clever. Pleuraerguss – Flüssigkeitsansammlung zwischen Lunge und Brustwand – betrifft 90 Prozent der Mesotheliompatienten. Die Forscher nutzten den bereits vorhandenen Katheter, um RSO-021 (das experimentelle Medikament) direkt in die Brust zu pumpen.
Hohe Konzentration am Tumor. Geringe Belastung durch den Rest des Körpers.
Bei einer Dosis von 90 mg bestand das Medikament die Sicherheitstests. Keine behandlungsbedingten Todesfälle.
Gewebeproben bestätigten, dass es genau wie vorhergesagt funktionierte. Der zielgerichtete Eingriff bewies, dass der in Petrischalen und Mäusen beobachtete Mechanismus auch im menschlichen Körper aktiv ist.
Die Ergebnisse waren frappierend.
Die Patienten blieben im Durchschnitt vier Monate ohne Krankheitsprogression – eine Zahl, die bescheiden klingt, bis man sie mit der düsteren Realität der aktuellen Behandlungen vergleicht. Aber die Gesamtüberlebensrate der 15 Teilnehmer übertraf die historischen Kontrollen.
Cunniff nennt es einen potenziellen „Game Changer“.
„Die Gesamtüberlebensdaten sind sehr vielversprechend“, sagte er. „Es wird hoffentlich so bleiben, dass es weitere Patienten gibt.“
Jenseits von Mesotheliom?
Die Geschichte endet nicht mit dem Zelltod.
RSO-021 scheint das Immunsystem zu beeinflussen. Es hat eine zytotoxische Aktivität – es tötet Zellen direkt ab –, aber auch eine immunmodulatorische Fähigkeit. Es kann dem Immunsystem helfen, Tumore zu erkennen und einzudämmen.
„Ein Medikament hat sowohl eine zytotoxische Aktivität als auch eine immunmodulatorische Wirkung, wodurch es das System so modulieren kann, dass es nun den Tumor bekämpft“, erklärte Cunniff.
Ein Phase-2-Test ist abgeschlossen. Die Daten werden voraussichtlich später in diesem Jahr auf einem globalen Onkologie-Treffen veröffentlicht.
Derweil blickt das Team nach vorne. UVM und RS Oncology arbeiten mit der University of Leicester zusammen, um Inhibitoren der zweiten Generation zu entwickeln. Diese Verbindungen werden löslicher sein. Es könnte sich um orale Tabletten handeln.
Stellen Sie sich eine Pille statt eines Katheters vor. Das öffnet Türen über das Mesotheliom hinaus.
Gibson startet bereits Studien zu Thiostrepton bei Peritonealkrebs – Mesotheliom der Bauchschleimhaut, Magenkrebs und anderen Magen-Darm-Tumoren – und arbeitet dabei mit dem Chirurgen Conor O’Neill zusammen.
„Wir glauben, dass dieser Mechanismus auf andere Krebsarten anwendbar sein könnte“, bemerkte Cunniff.
Die menschlichen Kosten
Hinter den Molekülen und Mitochondrien stehen Menschen.
Gibson, der Hauptautor der Studie, beteiligte sich an dieser Arbeit mit dem einfachen Wunsch zu helfen. „Jeder hat schon einmal Krebs erlebt … ob er selbst, Freunde oder Familie.“
Die Abstraktion der Laborarbeit verschwand, als ein Angehöriger eines Patienten Kontakt aufnahm. Der Patient lag im Sterben. Die Familie fragte, ob es eine Möglichkeit gäbe, an der Verhandlung teilzunehmen.
„Wir arbeiten einfach den ganzen Tag in Zellen in einem Labor“, erinnert sich Gibson. „Die Tatsache, dass wir bei den Menschen etwas bewirken, dass sie an dieser klinischen Studie teilnehmen wollen, ist für mich einfach unglaublich.“
Diese Verbindung bleibt bestehen. Die Wissenschaft schreitet schnell voran – in Richtung oraler Medikamente, breiterer Anwendungen und hoffentlich längerer Überlebenschancen. Die Annahme, Mitochondrien seien unantastbar, hat sich widerlegt.
Was passiert, wenn die Bremse komplett ausfällt? Wir werden es gleich herausfinden.
Referenz: „Preclinical Characterization and Phase Clinical Testing of Targeting Mitochondrial Peroxiredxin in Cancer“ von Victoria Gibson et al., 14. Juli 2022, Nature Communications. DOI: 10.103/s41467-26-7513-y
