Все починається з пам’яті, яку тіло зберігає надто довго.
Волокна азбесту проникають у легені, осідають у тканини та чекають. Минають десятиліття. Потім починається запалення. 随后 ростуть пухлини. Так зароджується мезотеліома — пізня реакція на небезпечну дію, яку зазнавали робітники на верфях, нафтопереробних заводах чи фабриках. Це рідкісне захворювання: у всьому світі щорічно реєструється близько 30 000 випадків. Але воно жорстоке.
Більшість пацієнтів живуть у середньому всього 12 місяців після встановлення діагнозу.
П’ять років? Лише 10 відсотків доживають до цього терміну. Імунотерапія та хіміотерапія дають лише обмежену надію. Для чоловіків, які все життя вдихали пилюку, результат хвороби часто буває похмурим.
Браян Канніфф, професор дослідницької команди з Вермонта, каже прямо: «Це захворювання, для якого існує значна незадоволена медична потреба».
Але у стіні є тріщина.
У дослідженні, опублікованому в журналі Nature Communications, описується стратегія, що перевертає уявлення про метаболізм раку. Націлившись на енергетичну систему самої пухлини, дослідники змогли контролювати хворобу у 67 відсотків пацієнтів.
Це чималий показник.
Парадокс мітохондрій
Щоб зрозуміти суть лікування, потрібно зазирнути у «машинне відділення» клітини.
Клітини мезотеліоми “брудні”. Вони виробляють аномально багато активних форм кисню — нестабільних молекул, здатних зруйнувати клітинні структури. Це хімічний “вихлоп” швидкого зростання. Щоб вижити в умовах створюваного ними токсикозу, ракові клітини посилюють антиоксидантний захист.
Один із таких захистів: пероксиредоксин 3 (PRX3).
PRX3 знаходиться всередині мітохондрій. Він нейтралізує шкідливі молекули, що утворюються внаслідок прискореного метаболізму пухлини. Поки PRX3 працює, ракова клітина виживає під впливом окислювального стресу.
Протягом багатьох років онкологи намагалися піти іншим шляхом. Вони вважали, що додавання великої кількості антиоксидантів може уповільнити зростання пухлин, знижуючи цей стрес.
Це не спрацювало.
Більше того, деякі дані свідчили про те, що додаткові антиоксиданти насправді мають ріст пухлини. Логіка була хибною, тому що у ракових клітин і так надлишок антиоксидантів. Додавати ще все одно що приносити відро води при гасінні пожежного рукава.
Команда з Вермонта вибрала протилежний підхід.
Не захищайте клітину від пошкоджень. Заберіть захист.
Блокування гальма
Вони визначили PRX3 як критичне вузьке місце. Якщо заблокувати цей фермент, усередині мітохондрій накопичується перекис водню. Токсичні відходи накопичуються доти, поки клітина буквально не перестає функціонувати. Запускається загибель.
Компанія RS Oncology, LLC, створена на базі Університету Вермонта (UVM) розробила цей препарат. Вони використовували тіострептон – антибіотик природного походження – для деактивації PRX3.
Чому це вб’є рак, але не вб’є пацієнта?
Тому що ракові клітини виробляють так багато відходів, що їм доводиться замінювати PRX3 швидше за здорові клітини. Препарат атакує вразливий фермент пухлини, який швидко оновлюється. Здорові клітини оновлюють цей фермент повільніше. Вони виживають.
Експерименти in vitro підтвердили. Коли вони видалили PRX3 з клітинних ліній мезотеліоми, мітохондріальна активність впала. Розподіл клітин сповільнився. Змінені ракові клітини не утворювали пухлини у мишей.
І що найцікавіше: здорові миші, позбавлені PRX3, розвивалися нормально. Жодних побічних ефектів. Жодної відмови органів.
«Люди на конференціях говорять нам, що не можна націлюватися на мітохондрії, тому що вони надто важливі, – сказав Гібсон. — Але ж докази підтримують наш підхід».
Від лабораторного столу до плевральної порожнини
Це не просто теорія. У період з 2022 по 2023 рік у Великій Британії пройшов клінічний тест фази I під наглядом регулятора MHRA.
Спосіб доставки був хитрим. Плевральний випіт – скупчення рідини між легкими та грудною стінкою – мучить 90 відсотків пацієнтів з мезотеліомою. Дослідники використовували катетер, який вже був встановлений у пацієнта, для закачування RSO-021 (експериментального препарату) безпосередньо у грудну порожнину.
Висока концентрація у пухлини. Низький вплив на решту тіла.
У дозі 90 мг препарат пройшов випробування на безпеку. Не було зареєстровано смертей, пов’язаних із лікуванням.
Зразки тканин підтвердили, що препарат працює саме так, як передбачалося. Показники залучення мішені довели, що механізм, що спостерігався у чашках Петрі та на мишах, активний усередині людського тіла.
Результати були разючими.
Пацієнти в середньому протрималися 4 місяці без прогресування хвороби – цифра, яка здається скромною, поки ви не порівняєте її з похмурою реальністю лікування. Але загальне виживання серед 15 учасників перевищило історичні контрольні показники.
Канніфф називає це потенційним «переломним моментом».
«Дані щодо загального виживання дуже багатообіцяючі, — сказав він. — Ми сподіваємось, що вони збережуться при включенні додаткових пацієнтів».
За межами мезотеліоми?
Історія не закінчується загибеллю клітин.
RSO-021, схоже, впливає імунну систему. Він має цитотоксичну активність — вбиває клітини безпосередньо, — але також має імуномодулюючий потенціал. Можливо, він допомагає імунній системі розпізнавати та стримувати пухлини.
«Препарат має як цитотоксичну активність…, так і імуномодулюючу дію, завдяки якій він може модулювати систему для контролю над пухлиною», — пояснив Канніфф.
Фаза ІІ випробувань завершена. Дані, напевно, будуть представлені на міжнародній конференції з онкології наприкінці цього року.
Тим часом, команда дивиться вперед. UVM та RS Oncology об’єднали зусилля з Університетом Лестера для створення інгібіторів другого покоління. Ці сполуки будуть більш розчинними. Можливо, це будуть пероральні пігулки.
Уявіть собі пігулку замість катетера. Це відкриває двері за межі мезотеліоми.
Гібсон вже запустив дослідження тіострептону при перитонеальному раку — мезотеліомі очеревини, раку шлунка та інших пухлинах шлунково-кишкового тракту — у співпраці з хірургом Конором О’Нілом.
“Ми вважаємо, що цей механізм може бути застосовним і до інших видів раку”, – зазначив Канніфф.
Людська ціна
За молекулами та мітохондріями стоять люди.
Гібсон, головний автор дослідження, розпочав цю роботу з простого бажання допомогти. «Всі стикалися з раком… чи то особисто, чи то у друзів, чи в сім’ї».
Абстракція лабораторної роботи зникла, коли родич пацієнта вийшов на зв’язок. Пацієнт вмирав. Сім’я запитала, чи можна йому брати участь у випробуванні.
«Ми просто весь день працюємо в лабораторії із клітинами, — згадав Гібсон. — Той факт, що ми впливаємо на людей, що вони хочуть брати участь у цьому клінічному випробуванні, для мене просто вражаюче».
Цей зв’язок зберігається. Наука рухається швидко — у бік пероральних препаратів, ширшого застосування та, сподіваюся, довшого виживання. Припущення, що мітохондрії недоступні для впливу, тріснуло.
Що станеться, коли гальмо вийде з ладу остаточно? Скоро дізнаємось.
Посилання: «Preclinical characterization and phase I clinical testing of targeting mitochondrial peroxiredoxin in cancer» (Передклінічна характеристика і клінічні випробування фази I націлювання на мітохондріальний пероксиредоксин при раку) Вікі Гібсон та ін., 14 липня 20. DOI: 10.1038/s41467-24-51313-y
