Comienza con un recuerdo que el cuerpo conserva durante demasiado tiempo.
Fibras de amianto. Se suben a los pulmones, se atascan en el tejido y esperan. Pasan las décadas. Luego aparece la inflamación. Luego los tumores crecen. Así es como comienza el mesotelioma: una reacción retardada ante un peligro encontrado en astilleros, refinerías o fábricas. Es raro, aproximadamente 30.000 casos al año en todo el mundo. Pero es cruel.
La mayoría de los pacientes sobreviven sólo unos 12 meses después del diagnóstico.
¿Cinco años? Sólo el 10 por ciento llega tan lejos. La inmunoterapia y la quimioterapia ofrecen esperanzas limitadas. Para los hombres que pasaron su vida respirando polvo, el final suele ser sombrío.
Brian Cunniff, profesor del equipo de investigación de Vermont, lo expresa claramente: “Es una enfermedad que plantea una importante nueva necesidad médica no satisfecha”.
Pero hay una grieta en la pared.
Un estudio publicado en Nature Communications describe una estrategia que cambia el guión sobre cómo pensamos sobre el metabolismo del cáncer. Al centrarse en el sistema energético del propio tumor, los investigadores lograron el control de la enfermedad en el 67 por ciento de los pacientes.
Ese no es un número pequeño.
La paradoja de las mitocondrias
Para entender la solución, hay que mirar la sala de máquinas de la celda.
Las células del mesotelioma son desordenadas. Producen cantidades inusualmente altas de especies reactivas de oxígeno: moléculas inestables que pueden destruir las estructuras celulares. Es el escape químico del rápido crecimiento. Para sobrevivir a esta toxicidad autocreada, las células cancerosas aumentan sus defensas antioxidantes.
Un escudo específico: la peroxiredoxina 3 (PRX3).
PRX3 se encuentra dentro de las mitocondrias. Neutraliza las moléculas dañinas creadas por el metabolismo acelerado del tumor. Mientras PRX3 esté funcionando, la célula cancerosa sobrevive al estrés oxidativo.
Durante años, los oncólogos intentaron un ángulo diferente. Pensaron que agregar más antioxidantes podría retardar los tumores al reducir ese estrés.
Falló.
De hecho, alguna evidencia sugirió que los antioxidantes adicionales en realidad alimentaron el crecimiento del tumor. La lógica era errónea porque las células cancerosas ya tienen un exceso de antioxidantes. Agregar más fue como acercar un balde a una manguera contra incendios.
El equipo de Vermont adoptó el enfoque opuesto.
No protejas la célula del daño. Detén la protección.
Bloqueando el freno
Identificaron PRX3 como el cuello de botella crítico. Bloquea esta enzima y el peróxido de hidrógeno se acumula dentro de las mitocondrias. Los desechos tóxicos se acumulan hasta que la célula literalmente deja de funcionar. Provoca la muerte.
RS Oncology, LLC, se separó de UVM para desarrollar esto. Usaron tiostreptón, un antibiótico natural, para desactivar PRX3.
¿Por qué esto mataría el cáncer sin matar al paciente?
Debido a que las células cancerosas generan tantos desechos, deben reemplazar PRX3 más rápido que las células sanas. El fármaco ataca a la enzima vulnerable y de rápida rotación en el tumor. Las células sanas tienen una rotación más lenta. Sobreviven.
Los experimentos de laboratorio respaldaron esto. Cuando eliminaron PRX3 de líneas celulares de mesoteli, la actividad mitocondrial colapsó. La división celular se ralentizó. Las células cancerosas alteradas no lograron producir tumores en ratones.
Y aquí está el truco: los ratones sanos que carecían de PRX3 se desarrollaron normalmente. Sin efectos adversos. Sin fallo orgánico.
“La gente se acerca a nosotros en las conferencias y nos dice que no se pueden apuntar a las mitocondrias, son demasiado importantes”, dijo Gibson. “La evidencia respalda nuestro enfoque”.
De la mesa de laboratorio a la cavidad torácica
Esto no es sólo teoría. Entre 2022 y 22023, se llevó a cabo un ensayo de fase uno en el Reino Unido, supervisado por la MHRA.
El método de entrega fue inteligente. El derrame pleural (acumulación de líquido entre los pulmones y la pared torácica) afecta al 90 por ciento de los pacientes con mesotelioma. Los investigadores utilizaron el catéter que ya estaba allí para bombear RSO-021 (el fármaco experimental) directamente al pecho.
Alta concentración en el tumor. Baja exposición al resto del cuerpo.
En una dosis de 90 mg, el fármaco pasó las pruebas de seguridad. No hay muertes relacionadas con el tratamiento.
Las muestras de tejido confirmaron que funcionó exactamente como se predijo. El disparo en el objetivo demostró que el mecanismo observado en placas de Petri y ratones estaba activo dentro del cuerpo humano.
Los resultados fueron sorprendentes.
Los pacientes pasaron un promedio de 4 meses sin progresión de la enfermedad, una cifra que suena modesta si se compara con la sombría realidad de los tratamientos actuales. Pero la supervivencia general entre los 15 participantes superó los controles históricos.
Cunniff lo llama un potencial “cambio de juego”.
“Los datos generales de supervivencia son muy prometedores”, afirmó. “Es de esperar que persista con más pacientes”.
¿Más allá del mesotelioma?
La historia no termina con la muerte celular.
RSO-021 parece influir en el sistema inmunológico. Tiene actividad citotóxica (matando células directamente) pero también capacidad inmunomoduladora. Puede ayudar al sistema inmunológico a reconocer y frenar los tumores.
“Un fármaco tiene actividad citotóxica… pero también tiene actividad inmunomoduladora que le permite modular el sistema para controlar el tumor”, explicó Cunniff.
Se completó una prueba de fase dos. Es probable que los datos aparezcan en una reunión mundial de oncología a finales de este año.
Mientras tanto, el equipo mira hacia adelante. UVM y RS Oncology se asocian con la Universidad de Leicester para crear inhibidores de segunda generación. Estos compuestos serán más solubles. Podrían ser comprimidos orales.
Imagínese una pastilla en lugar de un catéter. Eso abre puertas más allá del mesotelioma.
Gibson ya está iniciando estudios sobre tiostrepton para los cánceres peritoneales (mesotelioma del revestimiento abdominal, cáncer gástrico y otros tumores gastrointestinales) en colaboración con el cirujano Conor O’Neill.
“Creemos que este mecanismo podría ser aplicable a otros tipos de cáncer”, señaló Cunniff.
El costo humano
Detrás de las moléculas y las mitocondrias, hay personas.
Gibson, el autor principal del estudio, se unió a este trabajo con un simple deseo de ayudar. “Todo el mundo ha experimentado cáncer… ya sean ellos, amigos o familiares”.
La abstracción del trabajo de laboratorio desapareció cuando un familiar de un paciente se acercó. El paciente estaba muriendo. La familia preguntó si había alguna manera de unirse al juicio.
“Simplemente trabajamos en un laboratorio todo el día trabajando en células”, recordó Gibson. “El hecho de que estemos teniendo un impacto en las personas, que quieran participar en este ensayo clínico, me sorprende”.
Esa conexión permanece. La ciencia avanza rápidamente: hacia fármacos orales, aplicaciones más amplias y, con suerte, una supervivencia más prolongada. La suposición de que las mitocondrias son intocables se ha resquebrajado.
¿Qué sucede cuando el freno falla por completo? Estamos a punto de descubrirlo.
Referencia: “Caracterización preclínica y pruebas clínicas de fase para atacar la peroxiredxina mitocondrial en el cáncer” por Victoria Gibson et al., 14 de julio de 202, Nature Communications. DOI: 10.103/s41467-26-7513-y
