Vše začíná vzpomínkou, kterou si tělo uchovává příliš dlouho.
Azbestová vlákna proniknou do plic, usadí se v tkáni a čekají. Ubíhají desítky let. Pak začíná zánět a rostou nádory. Tak začíná mezoteliom – pozdní reakce na nebezpečné expozice, kterým byli vystaveni pracovníci v loděnicích, ropných rafineriích nebo továrnách. Jde o vzácné onemocnění, celosvětově je ročně hlášeno přibližně 30 000 případů. Ale je to kruté.
Většina pacientů žije v průměru pouze 12 měsíců po diagnóze.
Pět let? Pouze 10 procent přežije do tohoto bodu. Imunoterapie a chemoterapie nabízejí jen omezenou naději. Pro muže, kteří po celý život vdechovali prach, je výsledek často ponurý.
Brian Cunniffe, profesor vermontského výzkumného týmu, to říká bez obalu: „Toto je nemoc, pro kterou existuje významná neuspokojená lékařská potřeba.“
Ale ve zdi je prasklina.
Studie publikovaná v časopise Nature Communications popisuje strategii, která přináší revoluci v chápání metabolismu rakoviny. Zacílením na energetický systém samotného nádoru se vědcům podařilo dostat pod kontrolu nemoc u 67 procent pacientů.
To je významný ukazatel.
Mitochondriální paradox
Abyste pochopili podstatu léčby, musíte se podívat do „strojovny“ buňky.
Mezoteliomové buňky jsou „špinavé“. Produkují abnormálně velké množství reaktivních forem kyslíku – nestabilních molekul, které mohou zničit buněčné struktury. To je chemický výfuk rychlého růstu. Aby rakovinové buňky přežily v podmínkách toxikózy, kterou samy vytvářejí, posilují svou antioxidační obranu.
Jedna taková obrana: peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 se nachází uvnitř mitochondrií. Neutralizuje škodlivé molekuly vznikající v důsledku zrychleného metabolismu nádorů. Dokud PRX3 funguje, rakovinná buňka přežívá oxidativní stres.
Onkologové se v průběhu let snažili jít jinou cestou. Věřili, že přidání více antioxidantů by mohlo zpomalit růst nádoru snížením tohoto stresu.
Nefungovalo to.
Některé důkazy navíc naznačovaly, že další antioxidanty ve skutečnosti podporují růst nádoru. Logika byla chybná, protože rakovinné buňky již mají přebytek antioxidantů. Přidávat další je jako přinést kbelík vody při hašení požární hadice.
Vermontský tým zvolil opačný přístup.
Nechraňte klec před poškozením. Odstraňte ochranu.
Zámek brzdy
Identifikovali PRX3 jako kritické úzké hrdlo. Pokud je tento enzym zablokován, peroxid vodíku se hromadí uvnitř mitochondrií. Toxický odpad se hromadí, dokud buňka doslova přestane fungovat. Doom začíná.
RS Oncology, LLC, společnost University of Vermont (UVM), vyvinula tento lék. K deaktivaci PRX3 použili thiostrepton, přirozeně se vyskytující antibiotikum.
Proč by to zabilo rakovinu, ale ne pacienta?
Protože rakovinné buňky produkují tolik odpadu, že musí PRX3 nahradit rychleji než zdravé buňky. Lék napadá zranitelný enzym v nádoru, který se rychle obnovuje. Zdravé buňky obnovují tento enzym pomaleji. Přežívají.
Experimenty in vitro to potvrdily. Když odstranili PRX3 z mezoteliomových buněčných linií, mitochondriální aktivita se zhroutila. Buněčné dělení se zpomalilo. Změněné rakovinné buňky nevytvářely u myší nádory.
A tady je nakopávačka: zdravé myši bez PRX3 se vyvíjely normálně. Žádné vedlejší účinky. Žádné selhání orgánů.
“Lidé na konferencích nám říkají, že se nemůžete zaměřit na mitochondrie, protože jsou příliš důležité,” řekl Gibson. “Ale důkazy podporují náš přístup.”
Z laboratorního stolu do pleurální dutiny
To není jen teorie. Fáze I klinické studie byla provedena ve Spojeném království v letech 2022 až 2023 pod dohledem regulátora MHRA.
Způsob doručení byl složitý. Pleurální výpotek, shluk tekutiny mezi plícemi a hrudní stěnou, trápí 90 procent pacientů s mezoteliomem. Vědci použili katetr, který již byl u pacienta zaveden, k injekci RSO-021 (experimentální lék) přímo do hrudní dutiny.
Vysoká koncentrace v nádoru. Nízký dopad na zbytek těla.
V dávce 90 mg prošel lék bezpečnostními testy. Nebyla hlášena žádná úmrtí související s léčbou.
Vzorky tkání potvrdily, že lék fungoval přesně tak, jak se předpovídalo. Měření cílového zapojení prokázalo, že mechanismus pozorovaný u Petriho misek a myší je aktivní uvnitř lidského těla.
Výsledky byly úžasné.
Pacienti vydrželi v průměru 4 měsíce bez progrese onemocnění – údaj, který se zdá skromný, dokud ho neporovnáte s ponurou realitou současné léčby. Ale celkové přežití mezi 15 účastníky překonalo historické standardy.
Cunniffe tomu říká potenciální „změna hry“.
“Celkové údaje o přežití jsou velmi slibné,” řekl. “Doufáme, že to bude pokračovat, až budou zapsáni další pacienti.”
Kromě mezoteliomu?
Buněčnou smrtí příběh nekončí.
Zdá se, že RSO-021 ovlivňuje imunitní systém. Má cytotoxickou aktivitu – přímo zabíjí buňky – ale má také imunomodulační potenciál. Může pomoci imunitnímu systému rozpoznat a potlačit nádory.
“Lék má jak cytotoxickou aktivitu… tak imunomodulační účinky, čímž může modulovat systém pro kontrolu nádorů,” vysvětlil Cunniffe.
Fáze II zkoušek byla dokončena. Data budou pravděpodobně prezentována na mezinárodní onkologické konferenci koncem tohoto roku.
Mezitím se tým dívá dopředu. UVM a RS Oncology spojily své síly s University of Leicester, aby vyvinuly inhibitory druhé generace. Tyto sloučeniny budou lépe rozpustné. Možná to budou perorální tablety.
Představte si pilulku místo katétru. To otevírá dveře za mezoteliom.
Gibson již zahájil studie thiostreptonu u peritoneálních rakovin – peritoneálního mezoteliomu, rakoviny žaludku a dalších gastrointestinálních nádorů – ve spolupráci s chirurgem Conorem O’Neillem.
“Myslíme si, že tento mechanismus se může vztahovat na jiné druhy rakoviny,” řekl Cunniffe.
Lidské náklady
Za molekulami a mitochondriemi jsou lidé.
Gibson, hlavní autor studie, začal tuto práci s prostou touhou pomoci. “Každý zažil rakovinu…ať už osobně, s přáteli nebo v rodině.”
Abstrakce laboratorní práce zmizela, když se ozval příbuzný pacienta. Pacient umíral. Rodina se zeptala, zda se může zúčastnit soudu.
“Celý den pracujeme v laboratoři s buňkami,” připomněl Gibson. “Skutečnost, že ovlivňujeme lidi, aby se chtěli zúčastnit této klinické studie, je pro mě úžasná.”
Toto spojení zůstává. Věda se rychle posouvá směrem k perorálním lékům, širšímu použití a doufejme delšímu přežití. Předpoklad, že mitochondrie jsou nepřístupné ovlivnit, praskl.
Co se stane, když brzda úplně selže? To se brzy dozvíme.
Odkaz: „Předklinická charakterizace a fáze I klinického testování cílení na mitochondriální peroxiredoxin u rakoviny“ Vicki Gibson a kol., 14. července 2024, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-24-51313-y
