Ini dimulai dengan ingatan yang terlalu lama disimpan oleh tubuh.
Serat asbes. Mereka menumpang ke paru-paru, tersangkut di jaringan, dan menunggu. Puluhan tahun berlalu. Kemudian terjadi peradangan. Kemudian tumor tumbuh. Inilah asal mula mesothelioma—reaksi tertunda terhadap bahaya yang ditemui di galangan kapal, kilang, atau pabrik. Penyakit ini jarang terjadi, sekitar 30.000 kasus per tahun di seluruh dunia. Tapi itu kejam.
Kebanyakan pasien hanya bertahan hidup sekitar 12 bulan setelah diagnosis.
Lima tahun? Hanya 10 persen yang bertahan selama itu. Imunoterapi dan kemoterapi menawarkan harapan yang terbatas. Bagi pria yang menghabiskan hidupnya dengan menghirup debu, hasil akhirnya sering kali suram.
Brian Cunniff, seorang profesor di tim peneliti Vermont, menyatakannya dengan jelas: “Ini adalah penyakit yang merupakan kebutuhan medis baru yang signifikan dan belum terpenuhi.”
Tapi ada celah di dinding.
Sebuah penelitian yang dipublikasikan di Nature Communications menguraikan strategi yang membalikkan keadaan tentang cara kita berpikir tentang metabolisme kanker. Dengan menargetkan sistem energi tumor itu sendiri, para peneliti mencapai pengendalian penyakit pada 67 persen pasien.
Itu bukanlah angka yang kecil.
Paradoks Mitokondria
Untuk memahami perbaikannya, Anda harus melihat ruang mesin sel.
Sel mesothelioma berantakan. Mereka menghasilkan spesies oksigen reaktif dalam jumlah yang sangat tinggi—molekul tidak stabil yang dapat merusak struktur sel. Ini adalah dampak kimiawi dari pertumbuhan yang pesat. Untuk bertahan dari toksisitas yang diciptakan sendiri ini, sel-sel kanker meningkatkan pertahanan antioksidannya.
Satu perisai khusus: Peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 berada di dalam mitokondria. Ini menetralkan molekul berbahaya yang diciptakan oleh percepatan metabolisme tumor. Selama PRX3 bekerja, sel kanker bertahan dari stres oksidatif.
Selama bertahun-tahun, ahli onkologi mencoba sudut pandang yang berbeda. Mereka mengira menambahkan lebih banyak antioksidan dapat memperlambat tumor dan mengurangi stres tersebut.
Itu gagal.
Faktanya, beberapa bukti menunjukkan bahwa antioksidan tambahan justru memicu pertumbuhan tumor. Logikanya salah karena sel kanker sudah mempunyai antioksidan berlebih. Menambahkan lebih banyak seperti membawa ember ke selang kebakaran.
Tim Vermont mengambil pendekatan sebaliknya.
Jangan lindungi sel dari kerusakan. Hentikan perlindungan.
Menghalangi Rem
Mereka mengidentifikasi PRX3 sebagai penghambat utama. Blokir enzim ini, dan hidrogen peroksida terakumulasi di dalam mitokondria. Limbah beracun menumpuk hingga sel benar-benar tidak dapat berfungsi. Itu memicu kematian.
RS Oncology, LLC, keluar dari UVM untuk mengembangkan ini. Mereka menggunakan thiostrepton—antibiotik alami—untuk menonaktifkan PRX3.
Mengapa hal ini bisa membunuh kanker tanpa membunuh pasiennya?
Karena sel kanker menghasilkan begitu banyak limbah, mereka harus mengganti PRX3 lebih cepat dibandingkan sel sehat. Obat tersebut menyerang enzim yang rentan dan cepat berubah di dalam tumor. Sel-sel yang sehat memiliki perputaran yang lebih lambat. Mereka bertahan hidup.
Eksperimen laboratorium mendukung hal ini. Ketika mereka menghapus PRX3 dari garis sel mesotheli, aktivitas mitokondria terhenti. Pembelahan sel melambat. Sel kanker yang diubah gagal menghasilkan tumor pada tikus.
Dan inilah yang menarik: tikus sehat yang kekurangan PRX3 berkembang secara normal. Tidak ada efek buruk. Tidak ada kegagalan organ.
“Orang-orang akan mendatangi kami di konferensi dan menyatakan bahwa Anda tidak dapat menargetkan mitokondria karena mereka terlalu penting,” kata Gibson. “Bukti mendukung pendekatan kami.”
Dari Bangku Lab ke Rongga Dada
Ini bukan hanya teori. Antara tahun 2022 dan 22023, uji coba fase pertama dilakukan di Inggris, diawasi oleh MHRA.
Metode penyampaiannya cerdas. Efusi pleura—penumpukan cairan antara paru-paru dan dinding dada—menyerang 90 persen pasien mesothelioma. Para peneliti menggunakan kateter yang sudah ada untuk memompa RSO-021 (obat eksperimental) langsung ke dada.
Konsentrasi tinggi pada tumor. Paparan rendah ke seluruh tubuh.
Pada dosis 90 mg, obat tersebut lulus uji keamanan. Tidak ada kematian terkait pengobatan.
Sampel jaringan memastikan bahwa itu bekerja persis seperti yang diperkirakan. Keterlibatan tepat sasaran membuktikan mekanisme yang diamati pada cawan petri dan tikus aktif di dalam tubuh manusia.
Hasilnya sangat mengejutkan.
Pasien rata-rata bertahan selama 4 bulan tanpa perkembangan penyakit—angka yang kedengarannya kecil jika dibandingkan dengan kenyataan suram dari pengobatan yang ada saat ini. Namun kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara 15 peserta melebihi kendali historis.
Cunniff menyebutnya sebagai “pengubah permainan” yang potensial.
“Data kelangsungan hidup secara keseluruhan sangat menjanjikan,” katanya. “Mudah-mudahan penyakit ini akan bertahan pada pasien tambahan.”
Selain Mesothelioma?
Ceritanya tidak berhenti pada kematian sel.
RSO-021 tampaknya mempengaruhi sistem kekebalan tubuh. Ia memiliki aktivitas sitotoksik—membunuh sel secara langsung—tetapi juga memiliki kapasitas imunomodulator. Ini dapat membantu sistem kekebalan mengenali dan menahan tumor.
“Obat memiliki aktivitas sitotoksik… namun juga memiliki imunomodulator yang dapat memodulasi sistem untuk menangani tumor,” jelas Cunniff.
Uji coba tahap kedua telah selesai. Data kemungkinan akan muncul pada pertemuan onkologi global akhir tahun ini.
Sementara itu, tim melihat ke depan. UVM dan RS Oncology bermitra dengan Universitas Leicester untuk menciptakan inhibitor generasi kedua. Senyawa ini akan lebih mudah larut. Itu mungkin tablet oral.
Bayangkan sebuah pil, bukan kateter. Hal ini membuka pintu melampaui mesothelioma.
Gibson telah meluncurkan penelitian tentang thiostrepton untuk kanker peritoneum—mesothelioma pada lapisan perut, kanker lambung, dan tumor gastrointestinal lainnya—bekerja sama dengan ahli bedah Conor O’Neill.
“Kami yakin mekanisme ini dapat diterapkan pada kanker lainnya,” kata Cunniff.
Kerugian Manusia
Di balik molekul dan mitokondria, ada manusia.
Gibson, penulis utama studi tersebut, bergabung dalam penelitian ini dengan keinginan sederhana untuk membantu. “Setiap orang pernah mengalami kanker… baik itu mereka, teman, atau keluarga.”
Abstraksi pekerjaan laboratorium lenyap ketika kerabat pasien menghubunginya. Pasien sedang sekarat. Keluarga bertanya apakah ada cara untuk mengikuti persidangan.
“Kami hanya bekerja di laboratorium sepanjang hari,” kenang Gibson. “Fakta bahwa kami memberikan dampak pada masyarakat, bahwa mereka ingin ikut dalam uji klinis ini sungguh menakjubkan bagi saya.”
Koneksi itu tetap ada. Ilmu pengetahuan berkembang pesat—menuju obat-obatan oral, penerapan yang lebih luas, dan harapannya, kelangsungan hidup yang lebih lama. Asumsi bahwa mitokondria tidak dapat disentuh telah retak.
Apa yang terjadi jika rem gagal total? Kami akan mencari tahu.
Referensi: “Karakterisasi praklinis dan uji klinis fase yang menargetkan peroksiredksin mitokondria pada kanker” oleh Victoria Gibson dkk., 14 Juli 202, Nature Communications. DOI: 10.103/s41467-26-7513-y
