Cela commence par un souvenir que le corps conserve trop longtemps.
Fibres d’amiante. Ils font du stop dans les poumons, restent coincés dans les tissus et attendent. Les décennies passent. Ensuite, l’inflammation s’installe. Ensuite, les tumeurs se développent. C’est ainsi que commence le mésothéliome : une réaction retardée à un danger rencontré dans les chantiers navals, les raffineries ou les usines. C’est rare, environ 30 000 cas par an dans le monde. Mais c’est cruel.
La plupart des patients ne survivent qu’environ 12 mois après le diagnostic.
Cinq ans ? Seulement 10 pour cent parviennent à atteindre cette durée. L’immunothérapie et la chimiothérapie offrent un espoir limité. Pour les hommes qui ont passé leur vie à respirer la poussière, la fin du jeu est souvent sombre.
Brian Cunniff, professeur à l’équipe de recherche du Vermont, le dit clairement : « Il s’agit d’une maladie qui représente un nouveau besoin médical non satisfait. »
Mais il y a une fissure dans le mur.
Une étude publiée dans Nature Communications présente une stratégie qui inverse la façon dont nous envisageons le métabolisme du cancer. En ciblant le système énergétique de la tumeur elle-même, les chercheurs ont réussi à contrôler la maladie chez 67 % des patients.
Ce n’est pas un petit nombre.
Le paradoxe des mitochondries
Pour comprendre le correctif, il faut regarder la salle des machines de la cellule.
Les cellules du mésothéliome sont en désordre. Ils produisent des quantités inhabituellement élevées d’espèces réactives de l’oxygène, des molécules instables qui peuvent détruire les structures cellulaires. C’est l’échappement chimique d’une croissance rapide. Pour survivre à cette toxicité auto-créée, les cellules cancéreuses renforcent leurs défenses antioxydantes.
Un bouclier spécifique : Peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 se trouve à l’intérieur des mitochondries. Il neutralise les molécules nocives créées par le métabolisme accéléré de la tumeur. Tant que PRX3 fonctionne, la cellule cancéreuse survit au stress oxydatif.
Pendant des années, les oncologues ont essayé un angle différent. Ils pensaient que l’ajout de plus d’antioxydants pourrait ralentir les tumeurs en réduisant ce stress.
Cela a échoué.
En fait, certaines preuves suggèrent que des antioxydants supplémentaires alimentent réellement la croissance tumorale. La logique était erronée car les cellules cancéreuses contiennent déjà un excès d’antioxydants. En ajouter davantage, c’était comme apporter un seau à une lance à incendie.
L’équipe du Vermont a adopté l’approche inverse.
Ne protégez pas la cellule des dommages. Arrêtez la protection.
Bloquer le frein
Ils ont identifié PRX3 comme le goulot d’étranglement critique. Bloquez cette enzyme et le peroxyde d’hydrogène s’accumule à l’intérieur des mitochondries. Les déchets toxiques s’accumulent jusqu’à ce que la cellule ne puisse plus fonctionner. Cela déclenche la mort.
RS Oncology, LLC, s’est séparé de l’UVM pour développer ce produit. Ils ont utilisé du thiostrepton, un antibiotique naturel, pour désactiver PRX3.
Pourquoi cela tuerait-il le cancer sans tuer le patient ?
Étant donné que les cellules cancéreuses génèrent une grande quantité de déchets, elles doivent remplacer le PRX3 plus rapidement que les cellules saines. Le médicament attaque l’enzyme vulnérable et à renouvellement rapide de la tumeur. Les cellules saines ont un renouvellement plus lent. Ils survivent.
Des expériences en laboratoire l’ont confirmé. Lorsqu’ils ont retiré PRX3 des lignées cellulaires mésothéliales, l’activité mitochondriale s’est effondrée. La division cellulaire a ralenti. Les cellules cancéreuses modifiées n’ont pas réussi à produire des tumeurs chez la souris.
Et voici le truc : des souris saines dépourvues de PRX3 se sont développées normalement. Aucun effet indésirable. Aucune défaillance d’organe.
“Les gens viennent nous voir lors de conférences et déclarent qu’on ne peut pas cibler les mitochondries, elles sont trop importantes”, a déclaré Gibson. “Les preuves soutiennent notre approche.”
De la paillasse de laboratoire à la cavité thoracique
Ce n’est pas seulement de la théorie. Entre 2022 et 22023, un essai de phase un a eu lieu au Royaume-Uni, supervisé par la MHRA.
Le mode de livraison était astucieux. L’épanchement pleural – accumulation de liquide entre les poumons et la paroi thoracique – touche 90 % des patients atteints de mésothéliome. Les chercheurs ont utilisé le cathéter déjà présent pour pomper le RSO-021 (le médicament expérimental) directement dans la poitrine.
Forte concentration au niveau de la tumeur. Faible exposition au reste du corps.
À la dose de 90 mg, le médicament a passé avec succès les tests de sécurité. Aucun décès lié au traitement.
Des échantillons de tissus ont confirmé que cela fonctionnait exactement comme prévu. L’engagement sur la cible a prouvé que le mécanisme observé dans les boîtes de Pétri et les souris était actif à l’intérieur du corps humain.
Les résultats ont été frappants.
Les patients ont passé en moyenne 4 mois sans progression de la maladie – un chiffre qui semble modeste si on le compare à la sombre réalité des traitements actuels. Mais la survie globale des 15 participants a dépassé les contrôles historiques.
Cunniff appelle cela un « changeur de jeu » potentiel.
« Les données globales sur la survie sont très prometteuses », a-t-il déclaré. “Nous espérons que cela persistera avec d’autres patients.”
Au-delà du mésothéliome ?
L’histoire ne s’arrête pas à la mort cellulaire.
RSO-021 semble influencer le système immunitaire. Il possède une activité cytotoxique (tuant directement les cellules) mais également une capacité immunomodulatrice. Cela peut aider le système immunitaire à reconnaître et à retenir les tumeurs.
“Un médicament a à la fois une activité cytotoxique… mais il a également une activité immunomodulatrice qui lui permet de moduler le système pour gérer la tumeur”, a expliqué Cunniff.
Un essai de phase deux est terminé. Les données seront probablement présentées lors d’une réunion mondiale sur l’oncologie plus tard cette année.
Pendant ce temps, l’équipe regarde vers l’avenir. UVM et RS Oncology s’associent à l’Université de Leicester pour créer des inhibiteurs de deuxième génération. Ces composés seront plus solubles. Il peut s’agir de comprimés oraux.
Imaginez une pilule au lieu d’un cathéter. Cela ouvre des portes au-delà du mésothéliome.
Gibson lance déjà des études sur le thiostrepton pour les cancers péritonéaux – mésothéliome de la muqueuse abdominale, cancer gastrique et autres tumeurs gastro-intestinales – en collaboration avec le chirurgien Conor O’Neill.
“Nous pensons que ce mécanisme pourrait être applicable à d’autres cancers”, a noté Cunniff.
Le coût humain
Derrière les molécules et les mitochondries se cachent des humains.
Gibson, l’auteur principal de l’étude, s’est joint à ces travaux avec un simple désir d’aider. “Tout le monde a connu le cancer… que ce soit eux, leurs amis ou leur famille.”
L’abstraction du travail de laboratoire a disparu lorsqu’un proche d’un patient nous a contacté. Le patient était en train de mourir. La famille a demandé s’il y avait un moyen de participer au procès.
«Nous travaillons toute la journée dans un laboratoire sur des cellules», se souvient Gibson. “Le fait que nous ayons un impact sur les gens, qu’ils veuillent participer à cet essai clinique, me semble tout simplement incroyable.”
Cette connexion demeure. La science évolue rapidement vers des médicaments oraux, des applications plus larges et, espérons-le, une survie plus longue. L’hypothèse selon laquelle les mitochondries sont intouchables s’est effondrée.
Que se passe-t-il lorsque le frein tombe complètement en panne ? Nous sommes sur le point de le découvrir.
Référence : « Caractérisation préclinique et tests cliniques de phase du ciblage de la peroxiredxine mitochondriale dans le cancer » par Victoria Gibson et al., 14 juillet 202, Nature Communications. DOI : 10.103/s41467-26-7513-y
