Het begint met een herinnering die het lichaam te lang vasthoudt.
Asbest vezels. Ze liften mee naar de longen, komen vast te zitten in het weefsel en wachten. Decennia gaan voorbij. Dan ontstaat er een ontsteking. Dan groeien de tumoren. Dit is hoe mesothelioom begint: een vertraagde reactie op een gevaar dat zich voordoet op scheepswerven, raffinaderijen of fabrieken. Het is zeldzaam: ongeveer 30.000 gevallen per jaar wereldwijd. Maar het is wreed.
De meeste patiënten overleven slechts ongeveer 12 maanden na de diagnose.
Vijf jaar? Slechts 10 procent houdt het zo lang vol. Immunotherapie en chemo bieden beperkte hoop. Voor mannen die hun hele leven stof hebben ingeademd, is het eindspel vaak somber.
Brian Cunniff, professor bij het onderzoeksteam van Vermont, zegt het duidelijk: “Het is een ziekte met een aanzienlijke onvervulde medische nieuwe behoefte.”
Maar er zit een scheur in de muur.
Een studie gepubliceerd in Nature Communications schetst een strategie die het script omdraait van hoe we denken over het kankermetabolisme. Door zich op het energiesysteem van de tumor zelf te richten, bereikten onderzoekers bij 67 procent van de patiënten de ziekte onder controle.
Dat is geen klein aantal.
De mitochondriale paradox
Om de oplossing te begrijpen, moet je naar de machinekamer van de cel kijken.
Mesothelioomcellen zijn rommelig. Ze produceren ongewoon grote hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten: onstabiele moleculen die celstructuren kunnen verwoesten. Het is de chemische uitlaatgassen van snelle groei. Om deze zelfgecreëerde toxiciteit te overleven, versterken kankercellen hun antioxiderende afweer.
Eén specifiek schild: Peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 zit in de mitochondriën. Het neutraliseert de schadelijke moleculen die ontstaan door het versnelde metabolisme van de tumor. Zolang PRX3 werkt, overleeft de kankercel de oxidatieve stress.
Jarenlang probeerden oncologen een andere invalshoek. Ze dachten dat het toevoegen van meer antioxidanten de tumoren zou kunnen vertragen door die stress te verminderen.
Het mislukte.
Er zijn zelfs aanwijzingen dat extra antioxidanten daadwerkelijk de tumorgroei voedden. De logica klopte niet, omdat kankercellen al teveel antioxidanten bevatten. Meer toevoegen was alsof je een emmer naar een brandslang bracht.
Het team uit Vermont koos voor de tegenovergestelde aanpak.
Bescherm de cel niet tegen de schade. Stop de bescherming.
De rem blokkeren
Ze identificeerden PRX3 als het kritische knelpunt. Blokkeer dit enzym en waterstofperoxide hoopt zich op in de mitochondriën. Het giftige afval stapelt zich op totdat de cel letterlijk niet meer kan functioneren. Het veroorzaakt de dood.
RS Oncology, LLC is voortgekomen uit UVM om dit te ontwikkelen. Ze gebruikten thiostrepton – een natuurlijk voorkomend antibioticum – om PRX3 uit te schakelen.
Waarom zou dit kanker doden zonder de patiënt te doden?
Omdat kankercellen zoveel afval produceren, moeten ze PRX3 sneller vervangen dan gezonde cellen. Het medicijn valt het kwetsbare, snel omkerende enzym in de tumor aan. Gezonde cellen hebben een langzamere omzet. Ze overleven.
Laboratoriumexperimenten ondersteunden dit. Toen ze PRX3 uit mesotheli-cellijnen verwijderden, crashte de mitochondriale activiteit. De celdeling vertraagde. De veranderde kankercellen slaagden er niet in tumoren te produceren bij muizen.
En hier is het knaller: gezonde muizen zonder PRX3 ontwikkelden zich normaal. Geen nadelige effecten. Geen orgaanfalen.
“Mensen zullen op conferenties naar ons toe komen en zeggen dat je de mitochondriën niet kunt targeten, ze zijn te belangrijk,” zei Gibson. “Het bewijsmateriaal ondersteunt onze aanpak.”
Van laboratoriumbank tot borstholte
Dit is niet alleen theorie. Tussen 2022 en 22023 vond in Groot-Brittannië een fase één-proef plaats, onder toezicht van de MHRA.
De bezorgmethode was slim. Pleurale effusie (vochtophoping tussen de longen en de borstwand) treft 90 procent van de mesothelioompatiënten. Onderzoekers gebruikten de reeds aanwezige katheter om RSO-021 (het experimentele medicijn) rechtstreeks in de borst te pompen.
Hoge concentratie bij de tumor. Lage blootstelling aan de rest van het lichaam.
Bij een dosis van 90 mg slaagde het medicijn voor veiligheidstests. Geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen.
Weefselmonsters bevestigden dat het precies werkte zoals voorspeld. De betrokkenheid op het doel bewees dat het mechanisme dat werd waargenomen in petrischalen en muizen actief was in menselijke lichamen.
De resultaten waren opvallend.
Patiënten bleven gemiddeld vier maanden zonder ziekteprogressie – een getal dat bescheiden klinkt totdat je het vergelijkt met de grimmige realiteit van de huidige behandelingen. Maar de algehele overleving onder de 15 deelnemers overtrof de historische controles.
Cunniff noemt het een potentiële ‘game changer’.
“De algemene overlevingsgegevens zijn veelbelovend”, zei hij. “Hopelijk zal dit aanhouden bij extra patiënten.”
Voorbij mesothelioom?
Het verhaal stopt niet bij celdood.
RSO-021 lijkt het immuunsysteem te beïnvloeden. Het heeft cytotoxische activiteit (het direct doden van cellen), maar ook een immunomodulerend vermogen. Het kan het immuunsysteem helpen tumoren te herkennen en in bedwang te houden.
“Een medicijn heeft zowel cytotoxische activiteit… maar het heeft ook een immunomodulerende werking, waardoor het het systeem kan moduleren om de tumor nu onder controle te houden,” legde Cunniff uit.
Een fase twee-proef is voltooid. Gegevens zullen waarschijnlijk later dit jaar verschijnen op een wereldwijde oncologiebijeenkomst.
Ondertussen kijkt het team vooruit. UVM en RS Oncology werken samen met de Universiteit van Leicester om remmers van de tweede generatie te creëren. Deze verbindingen zullen beter oplosbaar zijn. Het kunnen orale tabletten zijn.
Stel je een pil voor in plaats van een katheter. Dat opent deuren die verder gaan dan mesothelioom.
Gibson is al bezig met onderzoeken naar thiostrepton voor peritoneale kankers – mesothelioom van de buikwand, maagkanker en andere gastro-intestinale tumoren – in samenwerking met chirurg Conor O’Neill.
“Wij geloven dat dit mechanisme toepasbaar zou kunnen zijn op andere vormen van kanker,” merkte Cunniff op.
De menselijke kosten
Achter de moleculen en mitochondriën zitten mensen.
Gibson, de hoofdauteur van het onderzoek, sloot zich bij dit werk aan met een eenvoudig verlangen om te helpen. “Iedereen heeft kanker gehad… of zij het nu zijn, vrienden of familie.”
De abstractie van laboratoriumwerk verdween toen een familielid van een patiënt contact opnam. De patiënt was stervende. De familie vroeg of er een manier was om aan het proces deel te nemen.
“We werken de hele dag in een laboratorium met werkende cellen”, herinnert Gibson zich. “Het feit dat we impact maken op mensen, dat ze aan deze klinische proef willen deelnemen, vind ik gewoon geweldig.”
Die verbinding blijft. De wetenschap ontwikkelt zich snel – richting orale medicijnen, bredere toepassingen en hopelijk een langere overleving. De veronderstelling dat mitochondriën onaantastbaar zijn, is gebarsten.
Wat gebeurt er als de rem volledig uitvalt? We staan op het punt het te ontdekken.
Referentie: “Preklinische karakterisering en faseklinische tests van het richten op mitochondriale peroxiredxine bij kanker” door Victoria Gibson et al., 14 juli 202, Nature Communications. DOI: 10,103/s41467-26-7513-y
