Inizia con un ricordo a cui il corpo si aggrappa troppo a lungo.
Fibre di amianto. Fanno un passaggio nei polmoni, rimangono intrappolati nel tessuto e aspettano. Passano decenni. Poi inizia l’infiammazione. Poi i tumori crescono. È così che inizia il mesotelioma: una reazione ritardata a un pericolo incontrato nei cantieri navali, nelle raffinerie o nelle fabbriche. È raro, circa 30.000 casi all’anno in tutto il mondo. Ma è crudele.
La maggior parte dei pazienti sopravvive solo circa 12 mesi dopo la diagnosi.
Cinque anni? Solo il 10% riesce ad arrivare così a lungo. L’immunoterapia e la chemio offrono speranze limitate. Per gli uomini che hanno trascorso la vita respirando polvere, il finale è spesso desolante.
Brian Cunniff, professore presso il gruppo di ricerca del Vermont, lo dice chiaramente: “È una malattia che genera un nuovo, significativo bisogno medico insoddisfatto”.
Ma c’è una crepa nel muro.
Uno studio pubblicato su Nature Communications delinea una strategia che ribalta il copione su come pensiamo al metabolismo del cancro. Prendendo di mira il sistema energetico del tumore stesso, i ricercatori hanno ottenuto il controllo della malattia nel 67% dei pazienti.
Non è un numero piccolo.
Il paradosso dei mitocondri
Per capire la soluzione bisogna guardare la sala macchine della cella.
Le cellule del mesotelioma sono disordinate. Producono quantità insolitamente elevate di specie reattive dell’ossigeno, molecole instabili che possono distruggere le strutture cellulari. È lo scarico chimico di una rapida crescita. Per sopravvivere a questa tossicità auto-creata, le cellule tumorali aumentano le loro difese antiossidanti.
Uno scudo specifico: Peroxiredoxin 3 (PRX3).
PRX3 si trova all’interno dei mitocondri. Neutralizza le molecole dannose create dal metabolismo accelerato del tumore. Finché PRX3 funziona, la cellula tumorale sopravvive allo stress ossidativo.
Per anni, gli oncologi hanno provato una prospettiva diversa. Pensavano che aggiungere più antiossidanti potesse rallentare i tumori riducendo lo stress.
Ha fallito.
In effetti, alcune prove suggeriscono che gli antiossidanti extra effettivamente alimentano la crescita del tumore. La logica era errata perché le cellule tumorali hanno già un eccesso di antiossidanti. Aggiungere altro era come portare un secchio su una manichetta antincendio.
Il team del Vermont ha adottato l’approccio opposto.
Non proteggere la cella dai danni. Interrompi la protezione.
Blocco del freno
Hanno identificato PRX3 come il collo di bottiglia critico. Blocca questo enzima e il perossido di idrogeno si accumula all’interno dei mitocondri. I rifiuti tossici si accumulano fino a quando la cellula non può letteralmente funzionare. Scatena la morte.
RS Oncology, LLC, è uscita da UVM per svilupparlo. Hanno usato il tiostrepton, un antibiotico naturale, per disabilitare PRX3.
Perché questo dovrebbe uccidere il cancro senza uccidere il paziente?
Poiché le cellule tumorali generano così tanti rifiuti, devono sostituire PRX3 più velocemente delle cellule sane. Il farmaco attacca l’enzima vulnerabile e a rapido ricambio nel tumore. Le cellule sane hanno un turnover più lento. Sopravvivono.
Gli esperimenti di laboratorio lo hanno confermato. Quando hanno rimosso PRX3 dalle linee cellulari mesoteli, l’attività mitocondriale si è bloccata. La divisione cellulare è rallentata. Le cellule tumorali alterate non sono riuscite a produrre tumori nei topi.
Ed ecco la cosa interessante: i topi sani privi di PRX3 si sono sviluppati normalmente. Nessun effetto negativo. Nessuna insufficienza d’organo.
“La gente verrà da noi alle conferenze affermando che non è possibile prendere di mira i mitocondri perché sono troppo importanti”, ha detto Gibson. “Le prove supportano il nostro approccio”.
Dal banco di laboratorio alla cavità toracica
Questa non è solo teoria. Tra il 2022 e il 22023, nel Regno Unito si è svolto uno studio di fase uno, supervisionato dall’MHRA.
Il metodo di consegna è stato intelligente. Il versamento pleurico, ovvero l’accumulo di liquido tra i polmoni e la parete toracica, affligge il 90% dei pazienti affetti da mesotelioma. I ricercatori hanno utilizzato il catetere già presente per pompare RSO-021 (il farmaco sperimentale) direttamente nel torace.
Alta concentrazione nel tumore. Bassa esposizione al resto del corpo.
Alla dose di 90 mg, il farmaco ha superato i test di sicurezza. Nessun decesso correlato al trattamento.
I campioni di tessuto hanno confermato che ha funzionato esattamente come previsto. L’impegno sul bersaglio ha dimostrato che il meccanismo osservato nelle piastre di Petri e nei topi era attivo all’interno dei corpi umani.
I risultati sono stati sorprendenti.
I pazienti hanno trascorso in media 4 mesi senza progressione della malattia, un numero che sembra modesto finché non lo si confronta con la triste realtà dei trattamenti attuali. Ma la sopravvivenza complessiva tra i 15 partecipanti ha superato i controlli storici.
Cunniff lo definisce un potenziale “punto di svolta”.
“I dati complessivi sulla sopravvivenza sono molto promettenti”, ha affermato. “Si spera che persista con altri pazienti”.
Oltre il mesotelioma?
La storia non si ferma con la morte cellulare.
RSO-021 sembra influenzare il sistema immunitario. Ha attività citotossica – uccidendo direttamente le cellule – ma anche capacità immunomodulante. Può aiutare il sistema immunitario a riconoscere e frenare i tumori.
“Un farmaco ha sia attività citotossica… ma ha anche attività immunomodulante, grazie alla quale può modulare il sistema per gestire il tumore”, ha spiegato Cunniff.
Una sperimentazione di fase due è completata. I dati verranno probabilmente presentati in occasione di un incontro globale sull’oncologia entro la fine dell’anno.
Intanto la squadra guarda avanti. UVM e RS Oncology stanno collaborando con l’Università di Leicester per creare inibitori di seconda generazione. Questi composti saranno più solubili. Potrebbero essere compresse orali.
Immagina una pillola invece di un catetere. Ciò apre le porte oltre il mesotelioma.
Gibson sta già avviando studi sul tiostrepton per i tumori peritoneali – mesotelioma del rivestimento addominale, cancro gastrico e altri tumori gastrointestinali – in collaborazione con il chirurgo Conor O’Neill.
“Crediamo che questo meccanismo potrebbe essere applicabile ad altri tumori”, ha osservato Cunniff.
Il costo umano
Dietro le molecole e i mitocondri ci sono le persone.
Gibson, l’autore principale dello studio, si è unito a questo lavoro con il semplice desiderio di aiutare. “Tutti hanno sperimentato il cancro… che si tratti di loro, degli amici o della famiglia.”
L’astrazione del lavoro di laboratorio è svanita quando il parente di un paziente ha contattato. Il paziente stava morendo. La famiglia ha chiesto se ci fosse un modo per partecipare al processo.
“Lavoriamo semplicemente in un laboratorio tutto il giorno lavorando sulle celle”, ha ricordato Gibson. “Il fatto che stiamo avendo un impatto sulle persone, che vogliano partecipare a questa sperimentazione clinica è semplicemente sorprendente per me.”
Quella connessione rimane. La scienza si sta muovendo rapidamente verso farmaci orali, applicazioni più ampie e, si spera, una sopravvivenza più lunga. Il presupposto che i mitocondri siano intoccabili è crollato.
Cosa succede quando il freno si guasta completamente? Stiamo per scoprirlo.
Riferimento: “Caratterizzazione preclinica e test clinici di fase del targeting della perossiredxina mitocondriale nel cancro” di Victoria Gibson et al., 14 luglio 202, Nature Communications. DOI: 10.103/s41467-26-7513-y
