Все начинается с памяти, которую тело хранит слишком долго.
Волокна асбеста проникают в легкие, оседают в ткани и ждут. Проходят десятилетия. Затем начинается воспаление.随后 растут опухоли. Так зарождается мезотелиома — поздняя реакция на опасное воздействие, которому подвергались рабочие на верфях, нефтеперерабатывающих заводах или фабриках. Это редкое заболевание: во всем мире ежегодно регистрируется около 30 000 случаев. Но оно жестоко.
Большинство пациентов живут в среднем всего 12 месяцев после постановки диагноза.
Пять лет? Только 10 процентов доживают до этого срока. Иммунотерапия и химиотерапия дают лишь ограниченную надежду. Для мужчин, которые всю жизнь вдыхали пыль, исход болезни часто бывает мрачным.
Брайан Каннифф, профессор исследовательской команды из Вермонта, говорит прямо: «Это заболевание, для которого существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность».
Но в стене есть трещина.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, описывается стратегия, переворачивающая представление о метаболизме рака. Нацелившись на энергетическую систему самой опухоли, исследователи смогли контролировать болезнь у 67 процентов пациентов.
Это немалый показатель.
Парадокс митохондрий
Чтобы понять суть лечения, нужно заглянуть в «машинное отделение» клетки.
Клетки мезотелиомы «грязные». Они производят аномально большое количество активных форм кислорода — нестабильных молекул, способных разрушить клеточные структуры. Это химический «выхлоп» быстрого роста. Чтобы выжить в условиях создаваемого ими же токсикоза, раковые клетки усиливают антиоксидантную защиту.
Одна из таких защит: пероксиредоксин 3 (PRX3).
PRX3 находится внутри митохондрий. Он нейтрализует вредные молекулы, образующиеся в результате ускоренного метаболизма опухоли. Пока PRX3 работает, раковая клетка выживает под воздействием окислительного стресса.
На протяжении многих лет онкологи пытались пойти другим путем. Они считали, что добавление большего количества антиоксидантов может замедлить рост опухолей, снижая этот стресс.
Это не сработало.
Более того, некоторые данные свидетельствовали о том, что дополнительные антиоксиданты на самом деле питают рост опухоли. Логика была ошибочной, потому что у раковых клеток и так избыток антиоксидантов. Добавлять еще — все равно что приносить ведро воды при тушении пожарного рукава.
Команда из Вермонта выбрала противоположный подход.
Не защищайте клетку от повреждений. Уберите защиту.
Блокировка тормоза
Они определили PRX3 как критическое узкое место. Если заблокировать этот фермент, внутри митохондрий накапливается перекись водорода. Токсичные отходы накапливаются до тех пор, пока клетка буквально не перестает функционировать. Запускается гибель.
Компания RS Oncology, LLC, созданная на базе Университета Вермонта (UVM), разработала этот препарат. Они использовали тиострептон — антибиотик природного происхождения — для деактивации PRX3.
Почему это убьет рак, но не убьет пациента?
Потому что раковые клетки производят так много отходов, что им приходится заменять PRX3 быстрее, чем здоровым клеткам. Препарат атакует уязвимый фермент в опухоли, который быстро обновляется. Здоровые клетки обновляют этот фермент медленнее. Они выживают.
Эксперименты in vitro это подтвердили. Когда они удалили PRX3 из клеточных линий мезотелиомы, митохондриальная активность рухнула. Деление клеток замедлилось. Измененные раковые клетки не образовывали опухоли у мышей.
И вот что самое интересное: здоровые мыши, лишенные PRX3, развивались нормально. Никаких побочных эффектов. Никакого отказа органов.
«Люди на конференциях говорят нам, что нельзя нацеливаться на митохондрии, потому что они слишком важны, — сказал Гибсон. — Но доказательства поддерживают наш подход».
От лабораторного стола к плевральной полости
Это не просто теория. В период с 2022 по 2023 год в Великобритании прошел клинический тест фазы I под наблюдением регулятора MHRA.
Способ доставки был хитрым. Плевральный выпот — скопление жидкости между легкими и грудной стенкой — мучает 90 процентов пациентов с мезотелиомой. Исследователи использовали катетер, который уже был установлен у пациента, для закачки RSO-021 (экспериментального препарата) непосредственно в грудную полость.
Высокая концентрация в опухоли. Низкое воздействие на остальную часть тела.
В дозе 90 мг препарат прошел тесты на безопасность. Не было зарегистрировано смертей, связанных с лечением.
Образцы тканей подтвердили, что препарат работает именно так, как предсказывалось. Показатели вовлечения мишени доказали, что механизм, наблюдавшийся в чашках Петри и на мышах, активен внутри человеческого тела.
Результаты были поразительными.
Пациенты в среднем продержались 4 месяца без прогрессирования болезни — цифра, которая кажется скромной, пока вы не сравните ее с мрачной реальностью текущего лечения. Но общая выживаемость среди 15 участников превысила исторические контрольные показатели.
Каннифф называет это потенциальным «переломным моментом».
«Данные по общей выживаемости очень многообещающие, — сказал он. — Мы надеемся, что они сохранятся при включении дополнительных пациентов».
За пределами мезотелиомы?
История не заканчивается гибелью клеток.
RSO-021, похоже, влияет на иммунную систему. Он обладает цитотоксической активностью — убивает клетки напрямую, — но также имеет иммуномодулирующий потенциал. Возможно, он помогает иммунной системе распознавать и сдерживать опухоли.
«Препарат обладает как цитотоксической активностью…, так и иммуномодулирующим действием, благодаря которому он может модулировать систему для контроля над опухолью», — объяснил Каннифф.
Фаза II испытаний завершена. Данные, вероятно, будут представлены на международной конференции по онкологии в конце этого года.
Тем временем команда смотрит вперед. UVM и RS Oncology объединили усилия с Университетом Лестера для создания ингибиторов второго поколения. Эти соединения будут более растворимыми. Возможно, это будут пероральные таблетки.
Представьте себе таблетку вместо катетера. Это открывает двери за пределы мезотелиомы.
Гибсон уже запустил исследования тиострептона при перитонеальном раке — мезотелиоме брюшины, раке желудка и других опухолях желудочно-кишечного тракта — в сотрудничестве с хирургом Конором О’Нилом.
«Мы считаем, что этот механизм может быть применим и к другим видам рака», — отметил Каннифф.
Человеческая цена
За молекулами и митохондриями стоят люди.
Гибсон, главный автор исследования, начал эту работу с простого желания помочь. «Все сталкивались с раком… будь то лично, у друзей или в семье».
Абстракция лабораторной работы исчезла, когда родственник пациента вышел на связь. Пациент умирал. Семья спросила, можно ли ему участвовать в испытании.
«Мы просто весь день работаем в лаборатории с клетками, — вспомнил Гибсон. — Тот факт, что мы оказываем влияние на людей, что они хотят участвовать в этом клиническом испытании, для меня просто потрясающе».
Эта связь сохраняется. Наука движется быстро — в сторону пероральных препаратов, более широкого применения и, надеюсь, более долгой выживаемости. Предположение о том, что митохондрии недоступны для воздействия, треснуло.
Что произойдет, когда тормоз выйдет из строя окончательно? Скоро узнаем.
Ссылка: «Preclinical characterization and phase I clinical testing of targeting mitochondrial peroxiredoxin in cancer» (Предклиническая характеристика и клинические испытания фазы I нацеливания на митохондриальный пероксиредоксин при раке) Вики Гибсон и др., 14 июля 2024 г., Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-24-51313-y
