Tudo começa com uma memória que o corpo guarda por muito tempo.
Fibras de amianto. Eles pegam carona até os pulmões, ficam presos no tecido e esperam. Décadas passam. Então a inflamação se instala. Depois os tumores crescem. É assim que começa o mesotelioma – uma reação retardada a um perigo encontrado em estaleiros, refinarias ou fábricas. É raro, cerca de 30.000 casos por ano em todo o mundo. Mas é cruel.
A maioria dos pacientes sobrevive apenas cerca de 12 meses após o diagnóstico.
Cinco anos? Apenas 10% duram tanto tempo. A imunoterapia e a quimioterapia oferecem esperança limitada. Para os homens que passaram a vida respirando poeira, o final do jogo costuma ser sombrio.
Brian Cunniff, professor da equipa de investigação de Vermont, diz claramente: “É uma doença com uma nova necessidade médica significativa não satisfeita”.
Mas há uma rachadura na parede.
Um estudo publicado na Nature Communications descreve uma estratégia que inverte o roteiro sobre como pensamos sobre o metabolismo do câncer. Ao visar o sistema energético do próprio tumor, os investigadores conseguiram o controlo da doença em 67 por cento dos pacientes.
Esse não é um número pequeno.
O Paradoxo das Mitocôndrias
Para entender a solução, você precisa olhar para a casa de máquinas da célula.
As células do mesotelioma são confusas. Produzem quantidades invulgarmente elevadas de espécies reativas de oxigénio – moléculas instáveis que podem destruir estruturas celulares. É a exaustão química do crescimento rápido. Para sobreviver a esta toxicidade autocriada, as células cancerígenas aumentam as suas defesas antioxidantes.
Um escudo específico: Peroxiredoxina 3 (PRX3).
PRX3 fica dentro das mitocôndrias. Neutraliza as moléculas prejudiciais criadas pelo metabolismo acelerado do tumor. Enquanto o PRX3 estiver funcionando, a célula cancerosa sobreviverá ao estresse oxidativo.
Durante anos, os oncologistas tentaram um ângulo diferente. Eles pensaram que adicionar mais antioxidantes poderia retardar os tumores, reduzindo o estresse.
Ele falhou.
Na verdade, algumas evidências sugerem que antioxidantes extras realmente alimentaram o crescimento do tumor. A lógica era falha porque as células cancerígenas já possuem antioxidantes em excesso. Adicionar mais foi como colocar um balde em uma mangueira de incêndio.
A equipe de Vermont adotou a abordagem oposta.
Não proteja a célula dos danos. Pare a proteção.
Bloqueando o freio
Eles identificaram o PRX3 como o gargalo crítico. Bloqueie esta enzima e o peróxido de hidrogênio se acumula dentro das mitocôndrias. Os resíduos tóxicos se acumulam até que a célula literalmente não consiga mais funcionar. Isso desencadeia a morte.
RS Oncology, LLC, saiu da UVM para desenvolver isso. Eles usaram tiostreptona – um antibiótico natural – para desativar o PRX3.
Por que isso mataria o câncer sem matar o paciente?
Como as células cancerígenas geram tantos resíduos, elas devem substituir o PRX3 mais rapidamente do que as células saudáveis. A droga ataca a enzima vulnerável e de rápida renovação do tumor. Células saudáveis têm renovação mais lenta. Eles sobrevivem.
Experimentos de laboratório comprovaram isso. Quando removeram o PRX3 das linhas celulares do mesotelio, a atividade mitocondrial caiu. A divisão celular diminuiu. As células cancerígenas alteradas não conseguiram produzir tumores em ratos.
E aqui está o chute: camundongos saudáveis sem PRX3 desenvolveram-se normalmente. Sem efeitos adversos. Sem falência de órgãos.
“As pessoas virão até nós em conferências afirmando que não podemos atingir as mitocôndrias, elas são muito importantes”, disse Gibson. “As evidências apoiam nossa abordagem.”
Da bancada do laboratório à cavidade torácica
Isto não é apenas teoria. Entre 2022 e 22023, ocorreu um ensaio de fase um no Reino Unido, supervisionado pela MHRA.
O método de entrega foi inteligente. O derrame pleural – acúmulo de líquido entre os pulmões e a parede torácica – afeta 90% dos pacientes com mesotelioma. Os pesquisadores usaram o cateter já existente para bombear o RSO-021 (o medicamento experimental) diretamente no tórax.
Alta concentração no tumor. Baixa exposição ao resto do corpo.
Na dose de 90 mg, o medicamento passou nos testes de segurança. Nenhuma morte relacionada ao tratamento.
Amostras de tecido confirmaram que funcionou exatamente como previsto. O envolvimento no alvo provou que o mecanismo observado em placas de Petri e em ratos estava ativo dentro de corpos humanos.
Os resultados foram impressionantes.
Os pacientes passaram em média 4 meses sem progressão da doença – um número que parece modesto até ser comparado com a dura realidade dos tratamentos atuais. Mas a sobrevivência global entre os 15 participantes excedeu os controlos históricos.
Cunniff chama isso de uma potencial “virada de jogo”.
“Os dados gerais de sobrevivência são muito promissores”, disse ele. “Esperamos que isso persista com pacientes adicionais.”
Além do mesotelioma?
A história não termina com a morte celular.
RSO-021 parece influenciar o sistema imunológico. Possui atividade citotóxica – matando células diretamente – mas também capacidade imunomoduladora. Pode ajudar o sistema imunológico a reconhecer e conter tumores.
“Um medicamento tem atividade citotóxica… mas também tem atividade imunomoduladora, onde pode modular o sistema para controlar o tumor”, explicou Cunniff.
Um teste de fase dois foi concluído. Os dados provavelmente aparecerão em uma reunião global de oncologia ainda este ano.
Enquanto isso, a equipe está olhando para frente. UVM e RS Oncology estão em parceria com a Universidade de Leicester para criar inibidores de segunda geração. Esses compostos serão mais solúveis. Eles podem ser comprimidos orais.
Imagine uma pílula em vez de um cateter. Isso abre portas além do mesotelioma.
Gibson já está lançando estudos sobre tiostreptona para cânceres peritoneais – mesotelioma do revestimento abdominal, câncer gástrico e outros tumores gastrointestinais – trabalhando com o cirurgião Conor O’Neill.
“Acreditamos que este mecanismo poderia ser aplicável a outros tipos de câncer”, observou Cunniff.
O custo humano
Por trás das moléculas e das mitocôndrias, existem pessoas.
Gibson, principal autor do estudo, juntou-se a este trabalho com o simples desejo de ajudar. “Todo mundo já teve câncer… sejam eles, amigos ou familiares.”
A abstração do trabalho de laboratório desapareceu quando um parente de um paciente entrou em contato. O paciente estava morrendo. A família perguntou se havia uma maneira de participar do julgamento.
“Trabalhamos em um laboratório o dia todo trabalhando em células”, lembrou Gibson. “O fato de estarmos causando impacto nas pessoas, de elas quererem participar deste ensaio clínico, é simplesmente incrível para mim.”
Essa conexão permanece. A ciência está a avançar rapidamente – em direcção a medicamentos orais, aplicações mais amplas e, esperançosamente, uma sobrevivência mais longa. A suposição de que as mitocôndrias são intocáveis foi quebrada.
O que acontece quando o freio falha completamente? Estamos prestes a descobrir.
Referência: “Caracterização pré-clínica e testes clínicos de fase de direcionamento da peroxiredxina mitocondrial no câncer” por Victoria Gibson et al., 14 de julho de 202, Nature Communications. DOI: 10.103/s41467-26-7513-y
