Ele se move de neurônio em neurônio como um passageiro pegando carona no trem errado. Os cientistas descobriram uma proteína que atua como transportador da substância tóxica que impulsiona a progressão do Alzheimer. A descoberta muda a forma como encaramos a desaceleração desta doença devastadora.
Os pesquisadores identificaram a proteína Arc como um fator-chave na disseminação dos emaranhados de Tau. Em cérebros saudáveis, esta proteína ajuda os neurônios a se comunicarem entre si. Nos cérebros afetados pela doença de Alzheimer, torna-se um sistema de entrega para a patologia. Quando Toxic Tau se liga ao Arc, ele sai de uma célula doente e entra em uma saudável. O ciclo se repete. Os neurônios morrem. A memória desaparece.
“O arco desempenha um papel importante ao permitir que o Tau Tóxico viaje pelo cérebro.” — Mitali Tyagi
Não se trata de consertar células quebradas após o fato. Trata-se de interceptar o transporte. O novo alvo potencial para o tratamento do Alzheimer é a ponte entre os neurônios danificados e saudáveis, e não os próprios neurônios.
Por que o arco é a chave para a propagação interneuronal
Para entender como isso acontece, é preciso observar o que realmente são as células. Eles não são apenas bolhas flutuantes. Eles se comunicam por meio de pequenas bolhas microscópicas. Os cientistas chamam essas vesículas extracelulares ou EVs. Esses EVs viajam através do fluido cerebral, transportando mensagens entre as células.
Normalmente, isso é uma coisa boa. Mantém o cérebro conectado corretamente.
Em condições normais, o Arc se empacota dentro desses EVs. É uma proteína mensageira. Ele transporta informações de um neurônio para o outro. É assim que as funções de aprendizagem e memória são mantidas no nível celular.
Mas Toxic Tau sequestra o sistema.
Tau está naturalmente presente no cérebro. Estabiliza estruturas internas em neurônios saudáveis. Na doença de Alzheimer, ele se torna desonesto. Ele começa a se aglomerar, formando grandes emaranhados insolúveis dentro do neurônio. Esses emaranhados agem como cola. Eles obstruem o sistema de transporte da célula, acabando por matar o neurônio.
É aqui que fica perigoso. Quando o neurônio morre ou fica sobrecarregado, esses emaranhados de tau não desaparecem simplesmente. Eles quebram. Em pedaços menores chamados “sementes de Tau”. Essas sementes precisam de uma maneira de escapar da célula moribunda e encontrar um novo hospedeiro.
Arc fornece essa saída.
“Ainda não sabemos ao certo se é exatamente isso que está acontecendo nos humanos. Mas os sinais estão aí”, afirma o autor sênior Jason Shepherd, PhD.
Resultados do modelo do mouse: arco e mecanismo de propagação
Os pesquisadores de saúde da Universidade de Utah testaram isso em modelos de camundongos com Alzheimer. Eles criaram dois grupos. Um grupo tinha a proteína Arc. O outro grupo carecia totalmente disso.
A diferença era gritante.
Em camundongos com Arc, vesículas extracelulares encheram o cérebro com sementes de Tau. Esses EVs entraram em neurônios saudáveis, provocando a formação de novos emaranhados. A patologia se espalhou rapidamente. A doença acelerou.
Então eles olharam para os ratos sem Arc.
Os EVs cerebrais nesses ratos quase não continham Tau. Eles foram em grande parte incapazes de transportar a neurotoxina para novas células. A propagação da patologia estagnou. A “pedida de carona” não aconteceu porque não havia transportadora.
“O arco foi removido e a transferência foi severamente, quase totalmente reduzida”, explicou a pesquisadora Mitali Tyagi.
Arc é o vilão? Ou um bode expiatório?
À primeira vista, a resposta parece simples. Sem arco. Sem propagação. Portanto, bloquear o Arc interrompe a progressão do Alzheimer.
Não toque no interruptor ainda.
A biologia aqui é mais confusa do que um simples botão liga-desliga. Arc não está apenas ajudando o mau Tau. Também está ajudando os neurônios doentes a sobreviver ao colapso inicial.
Em camundongos sem Arc, os neurônios doentes morreram mais rápido. Por que? Porque as células livres de Arc não conseguiram expelir o excesso de Tau tóxico. O Tau permaneceu preso lá dentro. Acumulou-se a níveis letais mais rapidamente.
Arc atua como uma rota de fuga de emergência. Ele permite que a célula ejete as proteínas ruins por meio de EVs antes que se tornem fatais. A célula morre mais lentamente, mas exporta a infecção para a vizinhança.
Então, é útil ou prejudicial? São ambos. Atrasa a morte celular em uma área, piorando a propagação para a próxima.
“Concluir a interrupção da saída de Tau dos neurônios pode fazer mais mal do que bem”, observa Shepherd. Este paradoxo explica por que as estratégias anteriores de medicamentos que visavam apenas parar a produção de Tau muitas vezes não conseguem parar o declínio. Eles ignoram a mecânica do movimento.
Podemos desenvolver novas terapias?
Se bloquearmos completamente o Arc, prendemos o veneno nas células. Se deixarmos Arc sozinho, o veneno se espalha para regiões saudáveis.
O meio-termo oferece o alvo mais promissor da terapêutica do Alzheimer : transmissão intercelular de Tau via Arc.
Os pesquisadores não estão tentando matar Arc. Eles estão tentando travar sua arma.
Um tratamento potencial não teria como alvo a produção de Tau. Teria como alvo o processo de captação de EV. Imagine interceptar vesículas portadoras de Tau em “meio voo”. Tal terapia poderia impedir que o VE entre em um neurônio saudável e, ao mesmo tempo, deixá-lo sair de um neurônio doente. Os resíduos tóxicos são excretados no fluido cerebral geral para serem limpos em outro lugar, mas não infectam novos territórios.
“Direcionar essas vesículas específicas pode ser uma estratégia terapêutica realmente útil”, diz Shepherd.
Para alguém com sintomas de Alzheimer de início precoce ou demência** precoce, interromper a propagação pode ser suficiente. Você não pode reverter células cerebrais mortas. Mas se você retardar o avanço da propagação do Tau, você preserva a função cognitiva por um tempo significativamente mais longo.
Isso acontece no cérebro humano?
A maior parte desses dados vem de ratos. Os ratos são bons representantes, mas os cérebros humanos são maiores, mais antigos e infinitamente mais complexos.
No entanto, existem pistas humanas. A equipe também detectou complexos Arc e Tau em amostras de tecido cerebral humano. Não é uma coincidência. Parece que o mecanismo é conservado em humanos, pelo menos parcialmente.
“As descobertas mais fortes até agora foram feitas em ratos”, adverte Tyagi. Mas o tecido humano fornece suporte convincente de que processos semelhantes podem estar operando em Tauopatias Humanas.
O caminho para uma droga ainda é longo. A equipe de pesquisa da Universidade de Utah e da Universidade de Washington tem trabalho pela frente. Eles precisam mapear exatamente a qual parte da proteína Arc Tau se liga. Eles precisam encontrar uma molécula que quebre essa ligação sem prejudicar a função normal do Arc.
Pode levar anos, talvez uma década, até que isso se torne uma pílula na prateleira. Mas para os milhões que enfrentam o diagnóstico de Alzheimer, a definição de “impossível” está em constante mudança. A proteína é Arc. O portador é Tau. O próximo passo é entender a transferência.
