Ia berpindah dari neuron ke neuron seperti penumpang yang menaiki kereta yang salah. Para ilmuwan telah menemukan protein yang bertindak sebagai pembawa zat beracun yang mendorong perkembangan Alzheimer. Penemuan ini mengubah cara kita memandang memperlambat penyakit mematikan ini.
Para peneliti telah mengidentifikasi Arc protein sebagai pemain kunci dalam penyebaran Tau kusut. Pada otak yang sehat, protein ini membantu neuron berkomunikasi satu sama lain. Pada otak yang terkena Alzheimer, ini menjadi sistem penyampaian patologi. Saat Toxic Tau berikatan dengan Arc, ia meninggalkan sel yang sakit dan masuk ke sel yang sehat. Siklus itu berulang. Neuron mati. Memori memudar.
“Arc memainkan peran penting dalam memungkinkan Toxic Tau melakukan perjalanan melalui Otak.” — Mitali Tyagi
Ini bukan tentang memperbaiki sel-sel yang rusak setelah kejadian tersebut. Ini tentang mencegat transportasi. Potensi target baru untuk pengobatan Alzheimer adalah jembatan antara neuron yang rusak dan sehat, bukan neuron itu sendiri.
Mengapa Arc adalah Kunci Penyebaran Antar-Neuronal
Untuk memahami bagaimana hal ini terjadi, Anda harus melihat apa sebenarnya sel itu. Mereka bukan hanya gumpalan yang mengambang. Mereka berkomunikasi melalui gelembung kecil dan mikroskopis. Para ilmuwan menyebutnya vesikel ekstraseluler atau EV. EV ini berjalan melalui cairan otak, membawa pesan antar sel.
Biasanya, ini adalah hal yang baik. Itu membuat otak terhubung dengan benar.
Dalam kondisi normal, Arc mengemas dirinya sendiri di dalam EV ini. Ini adalah protein pembawa pesan. Ini membawa informasi dari satu neuron ke neuron berikutnya. Ini adalah bagaimana fungsi pembelajaran dan memori dipertahankan pada tingkat sel.
Tapi Toxic Tau membajak sistem.
Tau secara alami ada di otak. Ini menstabilkan struktur internal pada neuron yang sehat. Dalam Penyakit Alzheimer, penyakit ini menjadi tidak wajar. Ia mulai menggumpal, membentuk kekusutan besar yang tidak larut di dalam neuron. Kekusutan ini bertindak seperti lem. Mereka menyumbat sistem transportasi sel, yang pada akhirnya membunuh neuron.
Di sinilah letak bahayanya. Ketika neuron mati atau kewalahan, kekusutan tau ini tidak hilang begitu saja. Mereka rusak. Menjadi potongan-potongan kecil yang disebut “biji Tau”. Benih-benih ini membutuhkan cara untuk keluar dari sel yang sekarat dan menemukan inang baru.
Arc menyediakan jalan keluar itu.
“Kami belum mengetahui secara pasti bahwa hal ini sebenarnya terjadi pada manusia. Namun tanda-tandanya sudah ada,” kata penulis senior Jason Shepherd, PhD.
Hasil Model Mouse: Busur dan Mekanisme Penyebarannya
Peneliti Kesehatan Universitas Utah mengujinya pada model tikus Alzheimer. Mereka membuat dua kelompok. Satu kelompok memiliki protein Arc. Kelompok lain tidak memilikinya sama sekali.
Perbedaannya sangat mencolok.
Pada tikus dengan Arc, vesikel ekstraseluler memenuhi otak dengan biji Tau. EV ini memasuki neuron yang sehat, memicu terbentuknya kekusutan baru. Patologinya menyebar dengan cepat. Penyakit ini semakin cepat.
Kemudian mereka melihat ke arah tikus tanpa Arc.
Otak EV pada tikus ini hampir tidak mengandung Tau. Mereka sebagian besar tidak mampu membawa neurotoksin ke sel-sel baru. Penyebaran patologi terhenti. “Menumpang” tidak terjadi karena tidak ada pengangkut.
“Arc telah dihapus dan transfernya sangat berkurang, hampir seluruhnya,” jelas peneliti Mitali Tyagi.
Apakah Arc Penjahatnya? Atau Kambing Hitam?
Sekilas, jawabannya tampak sederhana. Tidak ada Busur. Tidak ada penyebaran. Oleh karena itu, memblokir Arc menghentikan perkembangan Alzheimer.
Jangan sentuh tombolnya dulu.
Biologi di sini lebih berantakan daripada tombol on-off yang sederhana. Arc tidak hanya membantu Tau yang buruk. Ini juga membantu neuron yang sakit bertahan dari kerusakan awal.
Pada tikus yang kekurangan Arc, neuron yang sakit mati lebih cepat. Mengapa? Karena sel bebas busur tidak bisa mengeluarkan Tau beracun berlebih. Tau tetap terjebak di dalam. Itu terakumulasi ke tingkat yang mematikan dengan lebih cepat.
Arc bertindak sebagai rute pelarian darurat. Hal ini memungkinkan sel untuk mengeluarkan protein jahat melalui EV sebelum menjadi fatal. Sel tersebut mati lebih lambat, namun menyebarkan infeksi ke lingkungan sekitar.
Jadi, apakah ini bermanfaat atau berbahaya? Itu keduanya. Ini menunda kematian sel di satu area dengan memperburuk penyebaran ke area lain.
“Menyelesaikan penghentian Tau agar tidak meninggalkan neuron bisa lebih merugikan daripada menguntungkan,” kata Shepherd. Paradoks ini menjelaskan mengapa strategi obat sebelumnya yang bertujuan menghentikan produksi Tau sering kali gagal menghentikan penurunan produksi Tau. Mereka mengabaikan mekanisme pergerakan.
Bisakah Kita Mengembangkan Terapi Baru?
Jika kita memblokir Arc sepenuhnya, kita menjebak racun di dalam sel. Jika kita membiarkan Arc sendirian, racun akan menyebar ke wilayah yang sehat.
Jalan tengah menawarkan target terapi Alzheimer yang paling menjanjikan: Transmisi Tau antar sel melalui Arc.
Para peneliti tidak mencoba membunuh Arc. Mereka mencoba untuk menghentikan senjatanya.
Perlakuan potensial tidak akan menargetkan produksi Tau. Ini akan menargetkan proses serapan EV. Bayangkan mencegat vesikel pembawa Tau di tengah penerbangan. Terapi semacam itu dapat menghentikan EV memasuki neuron yang sehat dan membiarkannya meninggalkan neuron yang sakit. Limbah beracun dikeluarkan ke dalam cairan otak umum untuk dibersihkan di tempat lain, namun tidak menginfeksi wilayah baru.
“Menargetkan vesikel khusus ini bisa menjadi strategi terapi yang sangat berguna,” kata Shepherd.
Bagi seseorang dengan gejala demensia awal atau demensia** awal, menghentikan penyebarannya mungkin sudah cukup. Anda tidak dapat membalikkan sel-sel otak yang mati. Namun jika Anda memperlambat penyebaran Tau, Anda mempertahankan fungsi kognitif untuk waktu yang jauh lebih lama.
Apakah Ini Terjadi pada Otak Manusia?
Sebagian besar data ini berasal dari tikus. Tikus adalah perwakilan yang baik, namun otak manusia lebih besar, lebih tua, dan jauh lebih kompleks.
Namun, ada petunjuk manusia. Tim juga mendeteksi kompleks Arc dan Tau dalam sampel jaringan otak manusia. Ini bukan suatu kebetulan. Tampaknya mekanisme ini masih ada pada manusia, setidaknya sebagian.
“Temuan terkuat sejauh ini terdapat pada tikus,” Tyagi memperingatkan. Namun jaringan manusia memberikan dukungan kuat bahwa proses serupa mungkin terjadi pada Human Tauopathies.
Jalan menuju obat masih panjang. Tim peneliti di University of Utah dan Washington University masih memiliki pekerjaan yang harus dilakukan. Mereka perlu memetakan dengan tepat bagian mana dari protein Arc yang diikat Tau. Mereka perlu menemukan molekul yang memutus ikatan itu tanpa melumpuhkan fungsi normal Arc.
Butuh waktu bertahun-tahun, mungkin satu dekade, sebelum obat ini menjadi pil di rak. Namun bagi jutaan orang yang menghadapi diagnosis Alzheimer, definisi “tidak mungkin” terus berubah. Proteinnya adalah Arc. Pengangkutnya adalah Tau. Langkah selanjutnya adalah memahami handoff.
