Pohybuje se od neuronu k neuronu, jako cestující nelegálně chycený ve špatném vlaku. Vědci objevili protein, který funguje jako vehikulum pro toxickou látku, která řídí progresi Alzheimerovy choroby. Tento objev mění naše chápání toho, jak zpomalit tuto ničivou nemoc.
Výzkumníci identifikovali Arc protein jako klíčového hráče v šíření Tau sraženin. Ve zdravém mozku tento protein pomáhá neuronům komunikovat mezi sebou. V mozku postiženém Alzheimerovou chorobou se stává doručovacím systémem pro patologické agens. Když se toxický Tau naváže na Arc, opustí nemocnou buňku a vstoupí do zdravé buňky. Cyklus se opakuje. Neurony umírají. Paměť mizí.
“Oblouk hraje důležitou roli v tom, že umožňuje toxickému Tau cestovat po celém mozku.” — Mitali Tyagi
Nejedná se o pozdější opravu poškozených buněk. Hovoříme o zachycení dopravního procesu. Potenciálním novým cílem pro léčbu Alzheimerovy choroby je spíše most mezi poškozenými a zdravými neurony než neurony samotné.
Proč je Arc klíčem k interneuronálnímu šíření
Abychom pochopili, jak se to děje, musíme se podívat na to, co buňky vlastně jsou. Nejsou to jen plovoucí shluky. Komunikují prostřednictvím drobných mikroskopických bublinek. Vědci je nazývají extracelulární vezikuly (EV). Tyto vezikuly se pohybují mozkovou tekutinou a přenášejí zprávy mezi buňkami.
To je obvykle užitečné. To udržuje správné nervové spojení.
Za normálních podmínek se Arc sbalí uvnitř těchto vezikul. Toto je messenger protein. Přenáší informace z jednoho neuronu do druhého. To podporuje funkce učení a paměti na buněčné úrovni.
Ale toxické Tau přebírá tento systém.
Tau se přirozeně vyskytuje v mozku. Stabilizuje vnitřní struktury zdravých neuronů. S Alzheimerem se to vymkne kontrole. Začne se shlukovat a vytvářet velké nerozpustné shluky uvnitř neuronu. Tyto sraženiny působí jako lepidlo. Ucpávají buněčný transportní systém a nakonec zabijí neuron.
Zde začíná nejnebezpečnější část. Když neuron zemře nebo se přetíží, tyto shluky Tau jen tak nezmizí. Rozpadají se. na menší kousky zvané “Tau semena”. Tato embrya potřebují způsob, jak opustit umírající buňku a najít nového hostitele.
Arc poskytuje tento výstup.
“Zatím s jistotou nevíme, zda se to přesně děje u lidí. Ale existují známky toho,” říká hlavní autor studie Jason Sheppard, Ph.D.**
Výsledky z myších modelů: Oblouk a mechanismus šíření
Vědci z University of Utah Health to testovali na myších modelech Alzheimerovy choroby. Vytvořili dvě skupiny. Jedna skupina měla protein Arc. Druhá skupina je o něj zcela ochuzena.
Rozdíl byl zřejmý.
U myší s proteinem Arc naplnily extracelulární váčky mozek zárodky Tau. Tyto vezikuly pronikly do zdravých neuronů a vyvolaly tvorbu nových sraženin. Patologie se rychle rozšířila. Nemoc se zrychlovala.
Pak se podívali na myši bez Arca.
Extracelulární vezikuly u těchto myší neobsahovaly téměř žádné Tau. Z velké části nebyli schopni přenést neurotoxin do nových buněk. Šíření patologie se zastavilo. K „přesazení“ nedošlo, protože nebyl žádný nosič.
“Odstranění Arc vedlo k velkému, téměř úplnému snížení přenosu,” vysvětlil výzkumník Mitali Tyagi.
Je Arc padouch? Nebo obětního beránka?
Odpověď se na první pohled zdá jednoduchá. Žádný oblouk – žádné šíření. Proto blokování Arc zastavuje progresi Alzheimerovy choroby.
Ale nedotýkejte se vypínače tak zbrkle.
Zdejší biologie je mnohem složitější než pouhé zapínání a vypínání. Arc nepomáhá jen špatnému Tau. Pomáhá také nemocným neuronům přežít počáteční narušení.
U myší bez Arc umíraly nemocné neurony rychleji. Proč? Protože buňky bez Arcu nemohly vylučovat přebytečné toxické Tau. Tau zůstal uvězněn uvnitř. Mnohem rychleji se hromadil do smrtelných úrovní.
Oblouk funguje jako nouzový východ. Umožňuje buňce vypouštět špatné proteiny přes vezikuly dříve, než se stanou smrtelnými. Buňka umírá pomaleji, ale exportuje infekci do sousedních oblastí.
Je to tedy užitečné nebo škodlivé? On je obojí. Oddaluje buněčnou smrt na jednom místě a zhoršuje šíření na další.
“Úplné zabránění uvolňování Tau z neuronů může způsobit více škody než užitku,” poznamenává Sheppard. Tento paradox vysvětluje, proč předchozí strategie vývoje léků zaměřené výhradně na zastavení produkce Tau často nezabrání zhoršování stavu. Ignorují mechaniku pohybu.
Můžeme vyvinout nové terapie?
Pokud zcela zablokujeme Arc, uvězníme jed uvnitř buněk. Pokud je Arc ponechán bez dozoru, jed se rozšíří do zdravých oblastí.
Střední cesta nabízí nejslibnější cíl pro terapii Alzheimerovy choroby : přenos Tau z buňky do buňky přes Arc.
Výzkumníci se nesnaží Arc zničit. Snaží se “umlčet jeho zbraň.”
Potenciální léčba by se nezaměřovala na produkci Tau. Zaměří se na proces absorpce EV. Představte si, že za letu zachytíte vezikuly nesoucí Tau. Taková terapie by mohla zabránit váčku ve vstupu do zdravého neuronu a umožnit mu opustit nemocný neuron. Toxický odpad se uvolňuje do obecné mozkové tekutiny, kde se likviduje jinde, ale nekontaminuje nové území.
“Zacílení na tyto specifické vezikuly by mohlo být skutečně užitečnou terapeutickou strategií, ” říká Sheppard.
Pro člověka s časným nástupem Alzheimerovy choroby nebo časnými příznaky demence může stačit zastavení šíření. Nemůžete oživit mrtvé mozkové buňky. Ale pokud zpomalíte progresi Tau, udržíte si kognitivní funkce mnohem déle.
Děje se to v lidském mozku?
Většina těchto údajů pochází od myší. Myši jsou dobré modely, ale lidský mozek je větší, starší a nekonečně složitější.
Existují však lidské pokyny. Tým našel komplexy Arc a Tau i ve vzorcích lidské mozkové tkáně. To není náhoda. Zdá se, že mechanismus je u lidí alespoň částečně zachován.
“Nejpřesvědčivější výsledky zatím pocházejí od myší,” varuje Tyagi. Ale lidská tkáň poskytuje přesvědčivou podporu, že podobné procesy mohou nastat u lidských tauopatií.
Cesta k vytvoření léku je ještě dlouhá. Výzkumný tým z University of Utah a University of Washington má před sebou hodně práce. Potřebují přesně určit, kolik proteinu Arc je navázáno na Tau. Potřebují najít molekulu, která tuto vazbu přeruší, aniž by narušila normální funkci Arcu.
Může trvat roky, možná i desetiletí, než se z něj stane pilulka na polici v lékárně. Ale pro miliony lidí, kteří čelí Diagnóze Alzheimerovy choroby, se definice „nemožného“ neustále mění. Protein je Arc. Nosič – Tau. Dalším krokem je pochopit tento proces přenosu.
