Het beweegt van neuron naar neuron, zoals een passagier die in de verkeerde trein zit. Wetenschappers hebben een eiwit gevonden dat fungeert als drager voor de giftige stof die de progressie van Alzheimer veroorzaakt. De ontdekking verandert de manier waarop we kijken naar het vertragen van deze verwoestende ziekte.
Onderzoekers hebben Arc-eiwit geïdentificeerd als een belangrijke speler in de verspreiding van Tau-klitten. In gezonde hersenen helpt dit eiwit neuronen met elkaar te praten. In door Alzheimer aangetaste hersenen wordt het een toedieningssysteem voor pathologie. Wanneer Toxic Tau zich aan Arc bindt, verlaat het een zieke cel en komt het in een gezonde cel terecht. De cyclus herhaalt zich. Neuronen sterven. Het geheugen vervaagt.
“Arc speelt een belangrijke rol doordat Toxic Tau door de hersenen kan reizen.” — Mitali Tyagi
Dit gaat niet over het achteraf repareren van kapotte cellen. Het gaat over het onderscheppen van het transport. Het potentiële nieuwe doelwit voor de behandeling van Alzheimer is de brug tussen beschadigde en gezonde neuronen, niet de neuronen zelf.
Waarom boog de sleutel is tot interneurale verspreiding
Om te begrijpen hoe dit gebeurt, moet je kijken naar wat cellen eigenlijk zijn. Het zijn niet zomaar zwevende klodders. Ze communiceren via kleine, microscopisch kleine belletjes. Wetenschappers noemen deze extracellulaire blaasjes of EV’s. Deze EV’s reizen door hersenvloeistof en dragen berichten tussen cellen over.
Meestal is dit een goede zaak. Het houdt de hersenen op de juiste manier bedraad.
Onder normale omstandigheden verpakt Arc zichzelf in deze EV’s. Het is een boodschappereiwit. Het draagt informatie over van het ene neuron naar het andere. Dit is hoe leer- en geheugenfuncties op cellulair niveau worden onderhouden.
Maar Toxic Tau kaapt het systeem.
Tau is van nature aanwezig in de hersenen. Het stabiliseert interne structuren in gezonde neuronen. Bij de ziekte van Alzheimer gaat het mis. Het begint samen te klonteren en vormt grote, onoplosbare kluwens in het neuron. Deze klitten werken als lijm. Ze verstoppen het transportsysteem van de cel en doden uiteindelijk het neuron.
Hier wordt het gevaarlijk. Wanneer het neuron afsterft of overweldigd raakt, verdwijnen deze tau-klitten niet zomaar. Ze gaan kapot. In kleinere stukjes genaamd “Tau-zaden.” Deze zaden hebben een manier nodig om aan de stervende cel te ontsnappen en een nieuwe gastheer te vinden.
Arc biedt die uitweg.
“We weten nog niet zeker of dit precies is wat er bij mensen gebeurt. Maar de signalen zijn er”, zegt senior auteur Jason Shepherd, PhD.
Resultaten van het muismodel: boog en het spreidingsmechanisme
De onderzoekers van de University of Utah Health testten dit in Alzheimer-muizenmodellen. Ze creëerden twee groepen. Eén groep had het Arc-eiwit. Bij de andere groep ontbrak het volledig.
Het verschil was groot.
Bij muizen met Arc vulden extracellulaire blaasjes de hersenen met Tau-zaden. Deze EV’s drongen gezonde neuronen binnen, waardoor nieuwe kluwen ontstonden. De pathologie verspreidde zich snel. De ziekte versnelde.
Toen keken ze naar de muizen zonder Arc.
Hersen-EV’s bij deze muizen bevatten bijna geen Tau. Ze waren grotendeels niet in staat het neurotoxine naar nieuwe cellen te brengen. De verspreiding van pathologie kwam tot stilstand. Het “liften” gebeurde niet omdat er geen vervoerder was.
“Door Arc te verwijderen, werd de overdracht ernstig, bijna geheel, verminderd”, legde onderzoeker Mitali Tyagi uit.
Is Arc de slechterik? Of een zondebok?
Op het eerste gezicht lijkt het antwoord eenvoudig. Geen boog. Geen spreiding. Daarom stopt het blokkeren van Arc de progressie van Alzheimer.
Raak de schakelaar nog niet aan.
De biologie is hier rommeliger dan een simpele aan-uitschakelaar. Arc helpt niet alleen de slechte Tau. Het helpt ook zieke neuronen hun eerste afbraak te overleven.
Bij muizen zonder Arc stierven zieke neuronen sneller. Waarom? Omdat de boogvrije cellen het overtollige giftige Tau niet konden verdrijven. De Tau bleef binnen opgesloten. Het stapelde zich sneller op tot dodelijke niveaus.
Arc fungeert als noodvluchtroute. Het stelt de cel in staat de slechte eiwitten via EV’s uit te werpen voordat ze fataal worden. De cel sterft langzamer af, maar exporteert de infectie naar de buurt.
Dus, is het nuttig of schadelijk? Het is allebei. Het vertraagt de celdood in het ene gebied door de verspreiding naar het volgende gebied te verergeren.
“Het voltooien van het voorkomen dat Tau de neuronen verlaat, zou meer kwaad dan goed kunnen doen”, merkt Shepherd op. Deze paradox verklaart waarom eerdere medicijnstrategieën die uitsluitend gericht waren op het stoppen van de tau-productie er vaak niet in slagen de achteruitgang te stoppen. Ze negeren de mechanismen van beweging.
Kunnen we nieuwe therapieën ontwikkelen?
Als we Arc volledig blokkeren, vangen we gif op in de cellen. Als we Arc met rust laten, verspreidt het gif zich naar gezonde gebieden.
De middenweg biedt het meest veelbelovende doelwit van Alzheimer-therapie : Intercellulaire Tau-overdracht via Arc.
Onderzoekers proberen Arc niet te vermoorden. Ze proberen zijn wapen te blokkeren.
Een mogelijke behandeling zou zich niet richten op de tau-productie. Het zou zich richten op het EV-opnameproces. Stel je voor dat je Tau-dragende blaasjes ‘halverwege de vlucht’ onderschept. Een dergelijke therapie zou kunnen voorkomen dat de EV een gezond neuron binnendringt, terwijl het een ziek neuron kan verlaten. Het giftige afval wordt uitgescheiden in het algemene hersenvocht om elders te worden opgeruimd, maar het infecteert geen nieuw gebied.
“Het richten op deze specifieke blaasjes zou een heel nuttige therapeutische strategie kunnen zijn”, zegt Shepherd.
Voor iemand met de beginnende ziekte van Alzheimer of vroege dementiesymptomen kan het stoppen van de verspreiding voldoende zijn. Je kunt dode hersencellen niet terugdraaien. Maar als je de opmars van Tau-verspreiding vertraagt, behoud je de cognitieve functie aanzienlijk langer.
Gebeurt dit in menselijke hersenen?
De meeste van deze gegevens zijn afkomstig van muizen. Muizen zijn goede proxy’s, maar menselijke hersenen zijn groter, ouder en oneindig veel complexer.
Er zijn echter menselijke aanwijzingen. Het team ontdekte ook Arc- en Tau-complexen in menselijke hersenweefselmonsters. Het is geen toeval. Het lijkt erop dat het mechanisme bij mensen, althans gedeeltelijk, behouden is gebleven.
“De sterkste bevindingen tot nu toe zijn te vinden bij muizen”, waarschuwt Tyagi. Maar het menselijke weefsel biedt overtuigende ondersteuning dat vergelijkbare processen mogelijk werkzaam zijn bij menselijke tauopathieën.
De weg naar een medicijn is nog lang. Het onderzoeksteam van University of Utah en Washington University heeft werk voor de boeg. Ze moeten precies in kaart brengen aan welk deel van het Arc-eiwit Tau zich bindt. Ze moeten een molecuul vinden dat die binding verbreekt zonder de normale Arc-functie te verlammen.
Het kan jaren, misschien wel tien jaar duren voordat dit een pil op de plank wordt. Maar voor de miljoenen die te maken krijgen met de diagnose van Alzheimer, verandert de definitie van ‘onmogelijk’ voortdurend. Het eiwit is Arc. De vervoerder is Tau. De volgende stap is het begrijpen van de overdracht.
