Він переміщається від нейрона до нейрона, як пасажир, який незаконно летить на тому поїзді. Вчені виявили білок, який діє як транспортний засіб для токсичної речовини, що стимулює прогрес хвороби Альцгеймера. Це відкриття змінює наше уявлення про засоби уповільнення цього руйнівного захворювання.
Дослідники ідентифікували білок Arc як ключового гравця у поширенні згустків Тау. У здоровому мозку цей білок допомагає нейронам спілкуватися один з одним. У мозку, ураженому хворобою Альцгеймера, він стає системою доставки патологічних агентів. Коли токсичний Тау зв’язується з Arc, він залишає хвору клітину і проникає у здорову. Цикл повторюється. Нейрони вмирають. Пам’ять згасає.
«Arc грає значної ролі, дозволяючи токсичному Тау переміщатися з мозку». – Міталі Тьяги
Йдеться не про ремонт пошкоджених клітин постфактум. Йдеться про перехоплення транспортного процесу. Потенційна нова мета для лікування хвороби Альцгеймера — це міст між пошкодженими і здоровими нейронами, а чи не самі нейрони.
Чому Arc – ключ до міжнейронального поширення
Щоб зрозуміти, як це відбувається, потрібно подивитися на те, чим насправді є клітини. Це не просто плаваючі грудки. Вони спілкуються за допомогою крихітних мікроскопічних пухирців. Вчені називають їх позаклітинними везикули (EV). Ці везикули переміщаються рідиною мозку, переносячи повідомлення між клітинами.
Зазвичай це корисно. Це підтримує правильні нейронні зв’язки.
У нормальних умовах Arc пакує себе всередину цих везикул. Це – білок-посередник. Він переносить інформацію від одного нейрона до іншого. Так підтримуються функції навчання та пам’яті на клітинному рівні.
Але токсичний Тау захоплює цю систему.
Тау природно присутній у мозку. Він стабілізує внутрішні структури у здорових нейронах. За хвороби Альцгеймера він виходить з-під контролю. Він починає злипатися, утворюючи великі нерозчинні згустки усередині нейрона. Ці згустки діють як клей. Вони закупорюють систему транспортування клітини, зрештою вбиваючи нейрон.
Тут починається найнебезпечніше. Коли нейрон вмирає чи перевантажується, ці згустки Тау не просто зникають. Вони розпадаються. На дрібніші частини, які називають «зародками Тау». Цим зародкам потрібен спосіб залишити вмираючу клітину і знайти нового господаря.
Arc забезпечує цей вихід.
«Ми поки що точно не знаємо, чи відбувається це саме так у людей. Але сигнали про це є», — каже старший автор дослідження Джейсон Шеппард, доктор філософії.
Результати на мишачих моделях: Arc та механізм поширення
Дослідники з Університету охорони здоров’я Юти перевірили це на “моделях хвороби Альцгеймера у мишей”. Вони створили дві групи. Одна група мала білок Arc. Друга група його повністю позбавлена.
Різниця була очевидною.
У мишей з білком Arc “позаклітинні везикули” наповнювали мозок “зародками Тау”. Ці везикули проникали у здорові нейрони, запускаючи утворення нових згустків. Патологія поширювалася швидко. Захворювання прискорювалося.
Потім вони глянули на мишей без Arc.
Позаклітинні везикули у цих мишах містили майже Тау. Вони були значною мірою нездатні переносити нейротоксин у нові клітини. Розповсюдження патології зупинилося. «Підсадка» не відбулася, бо не було носія.
“Видалення Arc призвело до серйозного, майже повного скорочення передачі”, – пояснила дослідниця Міталі Тьягі.
Чи є Arc лиходієм? Чи цапом-відбувайлом?
На перший погляд, відповідь видається простою. Ні Arc – немає поширення. Отже, блокування Arc зупиняє прогресування хвороби Альцгеймера.
Але не чіпайте вимикач так швидко.
Біологія тут набагато складніша, ніж просте включення та виключення. Arc допомагає не лише поганому Тау. Він також допомагає хворим нейронам пережити початковий збій.
У мишей, позбавлених Arc, хворі нейрони вмирали швидше. Чому? Тому, що клітини без Arc не могли виводити надлишок токсичного Тау. Тау залишався захопленим усередині. Він накопичувався до смертоносних рівнів набагато швидше.
Arc діє як аварійний вихід. Він дозволяє клітині викидати погані білки у вигляді везикул до того, як вони стануть фатальними. Клітина вмирає повільніше, але експортує інфекцію до сусідніх районів.
То чи корисний він чи шкідливий? Він і те, й інше. Він затримує смерть клітин одному місці, посилюючи поширення на наступне.
“Повне запобігання виходу Тау з нейронів може завдати більшої шкоди, ніж користь”, – зазначає Шеппард. Цей парадокс пояснює, чому попередні стратегії розробки ліків, спрямовані виключно на зупинку виробництва Тау, часто зазнають невдачі у зупинці погіршення стану. Вони ігнорують механіку руху.
Чи можемо ми розробити нові терапії?
Якщо ми повністю заблокуємо Arc, ми укласти отруту в пастку всередині клітин. Якщо залишити Arc поза увагою, отрута пошириться на здорові області.
Серединний шлях пропонує найбільш перспективну мету для терапій хвороби Альцгеймера: міжклітинну передачу Тау за допомогою Arc.
Дослідники не намагаються знищити Arc. Вони намагаються “заглушити його пістолет”.
Потенційне лікування не буде спрямоване на виробництво Тау. Воно буде орієнтоване на процес поглинання EV. Уявіть собі перехоплення везикул, що перевозять Тау, «на льоту». Така терапія могла б завадити везикулі проникнути у здоровий нейрон, дозволяючи їй залишити хвору. Токсичні відходи виводяться у загальну рідину мозку для утилізації іншому місці, але де вони заражають нову територію.
“Націлювання на ці конкретні везикули може бути справді корисною терапевтичною стратегією”, – говорить Шеппард.
Для людини з раннім початком хвороби Альцгеймера або ранніми симптомами деменції зупинки поширення може бути достатньо. Ви не можете відновити мертві клітини мозку. Але якщо ви сповільните розповсюдження Тау, ви збережете когнітивні функції значно довше.
Чи відбувається це в мозку людини?
Більшість цих даних отримано на мишах. Миші є хорошими моделями, але людський мозок більший, старший і нескінченно складніший.
Проте є людські вказівки. Команда виявила комплекси Arc та Тау у зразках тканини людського мозку теж. Це не збіг. Схоже, що механізм збережений у людей принаймні частково.
«Найпереконливіші результати поки що отримані на мишах», — попереджає Тьягі. Але людська тканина забезпечує переконливу підтримку того, що аналогічні процеси можуть протікати при людських таупатіях.
Шлях до створення ліків все ще довгий. Дослідницька група з Університету Юти та Вашингтонського університету має багато роботи ahead. Їм потрібно точно визначити, яка частина Arc білка пов’язана з Тау. Їм потрібно знайти молекулу, яка розірве цей зв’язок, не порушуючи нормальну функцію Arc.
Можуть пройти роки, можливо навіть десятиліття, перш ніж це стане таблеткою на полиці аптеки. Але для мільйонів людей, які стоять перед діагнозом хвороби Альцгеймера, визначення «неможливого» постійно змінюється. Білок – це Arc. Перевізник – Тау. Наступний крок – зрозуміти цей процес передачі.
