Porusza się od neuronu do neuronu, jak pasażer złapany nielegalnie w niewłaściwym pociągu. Naukowcy odkryli białko, które pełni rolę nośnika toksycznej substancji napędzającej postęp choroby Alzheimera. To odkrycie zmienia nasze podejście do spowalniania tej wyniszczającej choroby.
Naukowcy zidentyfikowali białko Arc jako kluczowy czynnik w rozprzestrzenianiu się skrzepów Tau. W zdrowym mózgu białko to pomaga neuronom komunikować się ze sobą. W mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera staje się systemem dostarczania czynników patologicznych. Kiedy toksyczne Tau wiąże się z Arc, opuszcza chorą komórkę i wchodzi do zdrowej. Cykl się powtarza. Neurony umierają. Pamięć zanika.
„Łuk odgrywa ważną rolę w umożliwieniu toksycznego Tau przemieszczania się po mózgu.” — Mitali Tyagi
Nie chodzi tu o naprawę uszkodzonych komórek po fakcie. Mówimy o przechwyceniu procesu transportowego. Potencjalnym nowym celem leczenia choroby Alzheimera jest pomost pomiędzy uszkodzonymi i zdrowymi neuronami, a nie same neurony.
Dlaczego łuk jest kluczem do propagacji międzyneuronalnej
Aby zrozumieć, jak to się dzieje, musimy przyjrzeć się, czym tak naprawdę są komórki. To nie są tylko pływające bryły. Komunikują się poprzez maleńkie mikroskopijne bąbelki. Naukowcy nazywają je pęcherzykami zewnątrzkomórkowymi (EV). Pęcherzyki te poruszają się w płynie mózgowym, przenosząc wiadomości między komórkami.
Zwykle jest to przydatne. Dzięki temu utrzymują prawidłowe połączenia nerwowe.
W normalnych warunkach łuk pakuje się w te pęcherzyki. To jest białko przekaźnikowe. Przenosi informacje z jednego neuronu do drugiego. Wspiera to funkcje uczenia się i pamięci na poziomie komórkowym.
Ale toksyczny Tau przejmuje ten system.
Tau jest naturalnie obecne w mózgu. Stabilizuje struktury wewnętrzne zdrowych neuronów. W przypadku Alzheimera sytuacja wymyka się spod kontroli. Zaczyna się zlepiać, tworząc wewnątrz neuronu duże, nierozpuszczalne grudki. Te skrzepy działają jak klej. Zatykają system transportowy komórki, ostatecznie zabijając neuron.
Tutaj zaczyna się najniebezpieczniejsza część. Kiedy neuron umiera lub zostaje przeciążony, grudki Tau nie tylko znikają. Rozpadają się. na mniejsze kawałki zwane „nasionami Tau”. Zarodki te potrzebują sposobu na opuszczenie umierającej komórki i znalezienie nowego żywiciela.
Arc zapewnia takie wyjście.
„Nie wiemy jeszcze na pewno, czy tak właśnie dzieje się u ludzi. Są jednak na to oznaki” – mówi starszy autor badania Jason Sheppard, dr.**
Wyniki modeli mysich: łuk i mechanizm propagacji
Naukowcy z University of Utah Health przetestowali to na mysich modelach choroby Alzheimera. Stworzyli dwie grupy. Jedna grupa miała białko Arc. Druga grupa jest tego całkowicie pozbawiona.
Różnica była oczywista.
U myszy z białkiem Arc pęcherzyki zewnątrzkomórkowe wypełniły mózgi zarazkami Tau. Pęcherzyki te przedostały się do zdrowych neuronów, powodując powstawanie nowych skrzepów. Patologia szybko się rozprzestrzeniła. Choroba nabierała tempa.
Następnie przyjrzeli się myszom bez Arc.
Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe u tych myszy prawie nie zawierały Tau. W dużej mierze nie byli w stanie przenieść neurotoksyny do nowych komórek. Zahamowano szerzenie się patologii. Do „przesadzenia” nie doszło, bo nie było nośnika.
„Usunięcie Arc doprowadziło do znacznego, prawie całkowitego ograniczenia transmisji” – wyjaśnił badacz Mitali Tyagi.
Czy Arc jest złoczyńcą? Albo kozłem ofiarnym?
Na pierwszy rzut oka odpowiedź wydaje się prosta. Bez łuku – bez spreadu. Dlatego zablokowanie Arc zatrzymuje postęp choroby Alzheimera.
Ale nie dotykaj przełącznika tak pochopnie.
Biologia jest tutaj znacznie bardziej złożona niż proste włączanie i wyłączanie. Arc nie tylko pomaga złemu Tau. Pomaga także chorym neuronom przetrwać początkowe zakłócenia.
U myszy pozbawionych Arc, chore neurony obumierały szybciej. Dlaczego? Ponieważ komórki bez Arc nie mogłyby wydalać nadmiaru toksycznego Tau. Tau pozostał uwięziony w środku. Gromadził się do poziomu śmiertelnego znacznie szybciej.
Łuk pełni funkcję wyjścia awaryjnego. Umożliwia komórce wydalanie złych białek przez pęcherzyki, zanim staną się śmiertelne. Komórka umiera wolniej, ale przenosi infekcję na sąsiednie obszary.
Czy jest to zatem przydatne czy szkodliwe? On jest obydwoma. Opóźnia śmierć komórki w jednym miejscu, zaostrzając rozprzestrzenianie się w następnym.
„Całkowite uniemożliwienie uwalniania Tau z neuronów może spowodować więcej szkody niż pożytku” – zauważa Sheppard. Ten paradoks wyjaśnia, dlaczego poprzednie strategie opracowywania leków mające na celu wyłącznie zatrzymanie produkcji Tau często nie zapobiegły pogorszeniu się stanu zdrowia. Ignorują mechanikę ruchu.
Czy możemy opracować nowe terapie?
Jeśli całkowicie zablokujemy Arc, uwięzimy truciznę w komórkach. Jeśli Arc pozostanie bez opieki, trucizna rozprzestrzeni się na zdrowe obszary.
Środkowy szlak stanowi najbardziej obiecujący cel w terapiach choroby Alzheimera : transfer Tau z komórki do komórki poprzez Arc.
Naukowcy nie próbują zniszczyć Arc. Próbują „wyciszyć jego broń”.
Potencjalne leczenie nie będzie ukierunkowane na produkcję Tau. Będzie ukierunkowany na proces absorpcji pojazdów elektrycznych. Wyobraź sobie przechwytywanie w locie pęcherzyków przenoszących Tau. Taka terapia mogłaby zapobiec przedostaniu się pęcherzyka do zdrowego neuronu, umożliwiając mu opuszczenie chorego. Toksyczne odpady są uwalniane do ogólnego płynu mózgowego w celu usunięcia gdzie indziej, ale nie zanieczyszczają nowego terytorium.
„Ukierunkowanie na te konkretne pęcherzyki może być naprawdę przydatną strategią terapeutyczną” – mówi Sheppard.
W przypadku osoby z chorobą Alzheimera o wczesnym początku lub wczesnymi objawami demencji wystarczające może być zatrzymanie rozprzestrzeniania się choroby. Nie możesz ożywić martwych komórek mózgowych. Ale jeśli spowolnisz rozwój Tau, znacznie dłużej utrzymasz funkcje poznawcze.
Czy to dzieje się w ludzkim mózgu?
Większość tych danych pochodzi od myszy. Myszy są dobrymi modelami, ale ludzki mózg jest większy, starszy i nieskończenie bardziej złożony.
Istnieją jednak ludzkie wytyczne. Zespół odkrył także kompleksy Arc i Tau w próbkach ludzkiej tkanki mózgowej. To nie jest przypadek. Wydaje się, że mechanizm ten jest przynajmniej częściowo zachowany u ludzi.
„Najbardziej przekonujące wyniki jak dotąd uzyskano na myszach” – ostrzega Tyagi. Jednak tkanka ludzka dostarcza przekonujących dowodów na to, że podobne procesy mogą zachodzić w ludzkich tauopatiach.
Droga do wynalezienia leku jest wciąż długa. Zespół badawczy z Uniwersytetu Utah i Uniwersytetu Waszyngtońskiego ma przed sobą dużo pracy. Muszą dokładnie określić, ile białka Arc jest związane z Tau. Muszą znaleźć cząsteczkę, która rozerwie to wiązanie bez zakłócania normalnego funkcjonowania Arc.
Może minąć wiele lat, a może nawet dekada, zanim stanie się pigułką na półce aptecznej. Jednak dla milionów ludzi stojących w obliczu rozpoznania choroby Alzheimera definicja „niemożliwego” stale się zmienia. Białko to Arc. Przewoźnik – Tau. Następnym krokiem jest zrozumienie procesu transferu.
