Decennia lang heeft de ziekte van Alzheimer een effectieve behandeling getrotseerd en presenteert zich als een complex samenspel van genetica, levensstijl en omgevingsfactoren. Uit recent onderzoek gepubliceerd in Nature blijkt echter dat de onderliggende oorzaak van de ziekte veel eenvoudiger is: één enkel gen, apolipoproteïne E (APOE). Deze ontdekking heeft de deur geopend voor een potentiële revolutie in gentherapie die het risico op Alzheimer voor een substantieel deel van de bevolking dramatisch zou kunnen verminderen.
De dominante rol van het APOE-gen
Uit de studie blijkt dat het APOE-gen verantwoordelijk is voor 72% tot 93% van de gevallen van Alzheimer. Het gen heeft drie primaire varianten – APOE2, APOE3 en APOE4 – die elk op een andere manier het ziekterisico beïnvloeden. In tegenstelling tot wat eerder werd begrepen, is APOE3 niet neutraal; het verhoogt het risico op Alzheimer, hoewel minder dan APOE4. Omgekeerd biedt het dragen van twee exemplaren van APOE2 een vrijwel immuniteit tegen de ziekte.
Dit is belangrijk omdat 99% van de bevolking ten minste één versie van het gen draagt die het risico verhoogt. Onderzoekers zijn nu van mening dat zonder de risicovolle APOE3- en APOE4-varianten de meeste gevallen van Alzheimer en de helft van alle gevallen van dementie voorkomen zouden kunnen worden.
Gentherapie: een potentiële game-changer
De omvang van deze genetische invloed maakt de ziekte van Alzheimer een belangrijk doelwit voor gentherapie. Hoewel gentherapieën met succes zeldzame genetische aandoeningen hebben behandeld, heeft geen enkele een populatie zo groot aangepakt als de 900.000 Amerikanen met het APOE4/APOE4-genotype met het hoogste risico.
Bedrijven als Lexeo Therapeutics zijn baanbrekend in klinische onderzoeken om beschermende APOE-genen rechtstreeks in de hersenen van Alzheimerpatiënten in een vroeg stadium te brengen. Deze aanpak gaat verder dan alleen het opruimen van amyloïde plaques, het kenmerk van de ziekte, door de genetische oorzaak aan te pakken.
Hoe het werkt: gericht op meerdere ziektepaden
Het APOE-eiwit heeft een directe interactie met amyloïde-bèta, het eiwit dat destructieve plaques in de hersenen vormt. Hoog-risico APOE4 schaadt de vetverwerking in hersensteuncellen (glia), wat ontstekingen, celdood en synaptische disfunctie veroorzaakt. Omgekeerd lijkt APOE2 deze effecten te verzachten.
De strategie van Lexeo omvat de introductie van de APOE2-genvariant bij patiënten via adeno-geassocieerde virussen (AAV’s), die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren via injectie van hersenvocht. Vroege veiligheidstests suggereren dat de therapie goed wordt verdragen en de tau-niveaus in de hersenen verlaagt.
Uitdagingen op het gebied van regelgeving en levering
De weg naar goedkeuring door de FDA is niet eenvoudig. In tegenstelling tot anti-amyloïde antilichamen, die toezichthouders accepteerden als maatstaf voor cognitieve verbetering, worden genetische therapieën aan een groter onderzoek onderworpen. Het bewijzen van de klinische werkzaamheid door middel van gedrags- en cognitieve tests is duur en tijdrovend.
Ook de bezorging blijft een uitdaging. Eerdere pogingen tot gentherapie mislukten vanwege een slechte vectorverdeling in de hersenen. Lexeo’s injectie van hersenvocht heeft tot doel deze beperking te overwinnen, door de hersenen te baden in de therapeutische vector.
De toekomst van de behandeling van Alzheimer
Hoewel APOE-gentherapie veelbelovend is, is het onwaarschijnlijk dat het een op zichzelf staande remedie zal zijn. Deskundigen benadrukken dat het combineren van genetische interventies met andere therapieën cruciaal zal zijn.
“Geen enkele behandeling zal waarschijnlijk voldoende zijn”, zegt dr. Shanshan Wang van UC San Diego. “Het is altijd combinatorisch.”
De ontdekking van de dominante rol van APOE bij het risico op Alzheimer heeft het landschap van mogelijke behandelingen opnieuw gedefinieerd. Indien succesvol zou gentherapie gericht op APOE een van de eerste veelgebruikte genetische interventies kunnen worden, die hoop zou bieden aan miljoenen mensen die het risico lopen deze verwoestende ziekte te ontwikkelen.
