Le terapie molecolari, compresi i vaccini a mRNA e i trattamenti genetici, stanno rapidamente cambiando la medicina moderna. La chiave del loro successo risiede in sistemi di consegna efficaci che introducono istruzioni genetiche nelle cellule di un paziente. Esistono due metodi principali: vettori virali e nanoparticelle lipidiche (LNP). Sebbene i vettori virali siano stati i primi a essere immessi sul mercato, gli LNP stanno emergendo come un’opzione più sicura e versatile, nonostante storicamente siano rimasti indietro nell’approvazione della FDA.
Perché il cambiamento?
I vettori virali, sebbene efficienti, comportano rischi di reazioni immunitarie e risomministrazione limitata. Gli LNP, bolle a base di grasso create in laboratorio, evitano questi problemi. Tuttavia il loro sviluppo è stato più lento; i vettori virali hanno avuto un vantaggio di 30 anni rispetto al semplice decennio di ricerca intensiva degli LNP. Il successo rivoluzionario dei vaccini mRNA contro il COVID-19 – somministrati tramite LNP – ha accelerato la ricerca sugli LNP, ma permangono domande cruciali sul loro comportamento all’interno del corpo e sull’ottimizzazione per un targeting preciso delle cellule.
Comprendere gli elementi costitutivi degli LNP
Gli LNP non sono solo macchie di grasso casuali. Sono costituiti da quattro componenti chiave che lavorano in concerto:
- Lipidi ionizzabili: incapsulano il materiale genetico (mRNA, DNA), proteggendolo dalla degradazione e consentendone il rilascio all’interno delle cellule.
- Lipidi aiutanti: Forniscono supporto strutturale e facilitano la fusione con le membrane cellulari.
- Colesterolo: Stabilizza la nanoparticella, garantendo che rimanga intatta durante la circolazione.
- Lipidi PEG: Formano uno strato esterno protettivo, prevenendo la formazione di grumi e prolungando il tempo di circolazione.
I ricercatori del Centro di eccellenza mRNA di Sanofi hanno ora analizzato sistematicamente il modo in cui ciascun componente interagisce con le cellule, cercando di ottimizzare le prestazioni dell’LNP.
Rompere il collo di bottiglia del LDLR
Tradizionalmente, gli LNP che prendono di mira il fegato si affidano alla via del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) per l’ingresso cellulare. Questo percorso può saturarsi, limitando l’efficacia del trattamento. Il team di Sanofi ha scoperto che modificando la composizione dei lipidi ionizzabili, è possibile aggirare completamente la dipendenza da LDLR.
“Questa svolta ci ha permesso di aggirare il collo di bottiglia di saturazione del tradizionale percorso LDLR, portando alla formulazione altamente potente, tropica per il fegato descritta nello studio e ampliando in modo significativo le potenziali applicazioni terapeutiche”, afferma Ashish Sarode, l’autore principale dello studio.
Ciò significa che gli LNP possono ora fornire efficacemente carichi genetici anche in pazienti con funzione LDLR compromessa, come quelli con malattie epatiche o ipercolesterolemia familiare. Il team ha testato varie combinazioni di lipidi, selezionando quelle che fornivano la migliore produzione di proteine nel fegato e la minima tossicità.
Da tentativi ed errori alla progettazione razionale
Il team di ricerca ha dimostrato l’efficacia dei loro LNP ottimizzati in un modello di laboratorio di deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC), una malattia genetica che colpisce la rimozione dell’ammoniaca. Il loro sistema LNP ha trasportato in modo efficiente l’mRNA che codifica per la proteina OTC umana al fegato, ripristinando la funzione senza effetti collaterali significativi.
Shrirang Karve, responsabile globale di Delivery and Formulations di Sanofi, sottolinea che il team è andato oltre la sperimentazione casuale. “Il nostro lavoro si basa sulla comprensione meccanicistica, identificando in particolare come i singoli componenti lipidici controllano le vie di ingresso cellulare nel fegato”. Questo approccio di “progettazione razionale” promette di accelerare notevolmente lo sviluppo della terapia, riducendo potenzialmente i tempi da decenni ad anni.
In conclusione, questa ricerca rappresenta un passo fondamentale verso terapie geniche più sicure ed efficaci. Sbloccando i meccanismi precisi che governano il comportamento degli LNP, gli scienziati possono ora progettare sistemi di somministrazione personalizzati su misura per malattie e condizioni specifiche dei pazienti, inaugurando una nuova era della medicina di precisione.
