Si sposta da un neurone all’altro come un passeggero che prende il treno sbagliato. Gli scienziati hanno scoperto una proteina che funge da trasportatore della sostanza tossica che guida la progressione dell’Alzheimer. La scoperta cambia il modo in cui guardiamo al rallentamento di questa malattia devastante.
I ricercatori hanno identificato la proteina Arc come un attore chiave nella diffusione dei grovigli Tau. Nel cervello sano, questa proteina aiuta i neuroni a comunicare tra loro. Nel cervello affetto da Alzheimer, diventa un sistema di trasmissione della patologia. Quando Tau tossico si lega ad Arc, lascia una cellula malata ed entra in una sana. Il ciclo si ripete. I neuroni muoiono. La memoria svanisce.
“L’Arco gioca un ruolo importante nel permettere ai Tau tossici di viaggiare attraverso il cervello.” — Mitali Tyagi
Non si tratta di riparare le cellule rotte a posteriori. Si tratta di intercettare il trasporto. Il potenziale nuovo bersaglio per il trattamento dell’Alzheimer è il ponte tra i neuroni danneggiati e quelli sani, non i neuroni stessi.
Perché l’arco è la chiave per la diffusione inter-neuronale
Per capire come ciò accade, devi guardare cosa sono effettivamente le cellule. Non sono solo blob fluttuanti. Comunicano tramite minuscole bolle microscopiche. Gli scienziati chiamano queste vescicole extracellulari o EV. Questi veicoli elettrici viaggiano attraverso il fluido cerebrale, trasportando messaggi tra le cellule.
Di solito, questa è una buona cosa. Mantiene il cervello cablato correttamente.
In condizioni normali, Arc si racchiude all’interno di questi veicoli elettrici. È una proteina messaggera. Trasporta informazioni da un neurone all’altro. In questo modo le funzioni di apprendimento e memoria vengono mantenute a livello cellulare.
Ma Toxic Tau prende il controllo del sistema.
Tau è naturalmente presente nel cervello. Stabilizza le strutture interne nei neuroni sani. Nel Morbo di Alzheimer, diventa un canaglia. Inizia ad aggregarsi, formando grandi grovigli insolubili all’interno del neurone. Questi grovigli agiscono come colla. Intasano il sistema di trasporto della cellula, uccidendo infine il neurone.
Ecco dove diventa pericoloso. Quando il neurone muore o viene sopraffatto, questi grovigli tau non semplicemente scompaiono. Si rompono. In pezzi più piccoli chiamati “semi Tau”. Questi semi hanno bisogno di un modo per sfuggire alla cellula morente e trovare un nuovo ospite.
Arc fornisce questa via d’uscita.
“Non sappiamo ancora con certezza che questo sia esattamente ciò che sta accadendo negli esseri umani. Ma i segnali ci sono”, afferma l’autore senior Jason Shepherd, PhD.
Risultati del modello del mouse: arco e meccanismo di diffusione
I ricercatori dell’Università dello Utah Health hanno testato questo risultato in modelli di topi affetti da Alzheimer. Hanno creato due gruppi. Un gruppo aveva la proteina Arc. All’altro gruppo mancava completamente.
La differenza era netta.
Nei topi con Arc, le vescicole extracellulari riempivano il cervello di semi Tau. Questi veicoli elettrici sono entrati nei neuroni sani, innescando la formazione di nuovi grovigli. La patologia si diffuse rapidamente. La malattia ha accelerato.
Poi hanno esaminato i topi senza Arc.
I veicoli elettrici cerebrali in questi topi non contenevano quasi alcun Tau. Erano in gran parte incapaci di trasportare la neurotossina nelle nuove cellule. La diffusione della patologia si è arrestata. L'”autostop” non è avvenuto perché non c’era nessun trasportatore.
“Arco è stato rimosso e il trasferimento è stato gravemente, quasi interamente, ridotto”, ha spiegato il ricercatore Mitali Tyagi.
Arc è il cattivo? O un capro espiatorio?
A prima vista, la risposta sembra semplice. Nessun arco. Nessuna diffusione. Pertanto, il blocco dell’Arco arresta la progressione dell’Alzheimer.
Non toccare ancora l’interruttore.
La biologia qui è più complicata di un semplice interruttore on-off. Arc non sta solo aiutando il cattivo Tau. Aiuta anche i neuroni malati a sopravvivere al loro collasso iniziale.
Nei topi privi di Arco, i neuroni malati morivano più velocemente. Perché? Perché le cellule prive di arco non potevano espellere la Tau tossica in eccesso. I Tau rimasero intrappolati all’interno. Si accumulava a livelli letali più rapidamente.
L’arco funge da via di fuga di emergenza. Permette alla cellula di espellere le proteine cattive tramite EV prima che diventino fatali. La cellula muore più lentamente, ma esporta l’infezione nel vicinato.
Quindi è utile o dannoso? È entrambe le cose. Ritarda la morte cellulare in un’area peggiorando la diffusione in quella successiva.
“Completare l’impedimento a Tau di lasciare i neuroni potrebbe causare più danni che benefici”, osserva Shepherd. Questo paradosso spiega perché le precedenti strategie farmacologiche mirate esclusivamente a fermare la produzione di Tau spesso non riescono a fermare il declino. Ignorano la meccanica del movimento.
Possiamo sviluppare nuove terapie?
Se blocchiamo completamente Arc, intrappolamo il veleno nelle cellule. Se lasciamo stare Arc, il veleno si diffonderà nelle regioni sane.
La via di mezzo offre l’obiettivo più promettente della terapia dell’Alzheimer : la trasmissione intercellulare di Tau tramite Arc.
I ricercatori non stanno cercando di uccidere Arc. Stanno cercando di bloccargli la pistola.
Un potenziale trattamento non mirerebbe alla produzione di Tau. Mirerebbe al processo di adozione dei veicoli elettrici. Immagina di intercettare le vescicole che trasportano Tau “durante il volo”. Una tale terapia potrebbe impedire all’EV di entrare in un neurone sano lasciandolo uscire da uno malato. I rifiuti tossici vengono escreti nel fluido cerebrale generale per essere ripuliti altrove, ma non infettano nuovi territori.
“Prendere di mira queste particolari vescicole potrebbe essere una strategia terapeutica davvero utile”, afferma Shepherd.
Per qualcuno con sintomi di Alzheimer a esordio precoce o di demenza precoce, fermare la diffusione potrebbe essere sufficiente. Non è possibile invertire le cellule cerebrali morte. Ma se si rallenta l’avanzamento della diffusione del Tau, si preserva la funzione cognitiva per un tempo significativamente più lungo.
Succede questo nel cervello umano?
La maggior parte di questi dati provengono dai topi. I topi sono buoni proxy, ma il cervello umano è più grande, più vecchio e infinitamente più complesso.
Tuttavia, ci sono indizi umani. Il team ha rilevato i complessi Arco e Tau anche in campioni di tessuto cerebrale umano. Non è una coincidenza. Sembra che il meccanismo sia conservato negli esseri umani, almeno parzialmente.
“I risultati più importanti finora sono stati ottenuti nei topi”, avverte Tyagi. Ma il tessuto umano fornisce un supporto convincente a sostegno del fatto che processi simili potrebbero essere operativi nelle Tauopatie umane.
La strada verso un farmaco è ancora lunga. Il gruppo di ricerca dell’Università dello Utah e dell’Università di Washington ha molto lavoro da fare. Devono mappare esattamente a quale parte della proteina Arc Tau si lega. Devono trovare una molecola che rompa quel legame senza paralizzare la normale funzione dell’Arco.
Potrebbero passare anni, forse un decennio, prima che diventi una pillola su uno scaffale. Ma per i milioni di persone che si trovano ad affrontare la diagnosi di Alzheimer, la definizione di “impossibile” cambia costantemente. La proteina è Arc. Il vettore è Tau. Il passo successivo è comprendere il trasferimento.
