Se mueve de una neurona a otra como un pasajero que toma el tren equivocado. Los científicos han encontrado una proteína que actúa como portador de la sustancia tóxica que impulsa la progresión del Alzheimer. El descubrimiento cambia la forma en que vemos cómo frenar esta devastadora enfermedad.
Los investigadores han identificado la proteína Arc como un actor clave en la propagación de los ovillos de Tau. En cerebros sanos, esta proteína ayuda a las neuronas a comunicarse entre sí. En los cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer, se convierte en un sistema de transmisión de patología. Cuando Toxic Tau se une a Arc, sale de una célula enferma y entra en una sana. El ciclo se repite. Las neuronas mueren. La memoria se desvanece.
“Arc juega un papel importante al permitir que Toxic Tau viaje a través del cerebro”. — Mitali Tyagi
No se trata de reparar células rotas después del hecho. Se trata de interceptar el transporte. El nuevo objetivo potencial para el tratamiento del Alzheimer es el puente entre las neuronas dañadas y las sanas, no las neuronas en sí.
Por qué Arc es la clave para la propagación interneuronal
Para entender cómo sucede esto, hay que observar qué son realmente las células. No son sólo manchas flotantes. Se comunican a través de pequeñas burbujas microscópicas. Los científicos las llaman vesículas extracelulares o EV. Estos vehículos eléctricos viajan a través del líquido cerebral y transportan mensajes entre las células.
Por lo general, esto es algo bueno. Mantiene el cerebro conectado correctamente.
En condiciones normales, Arc se empaqueta dentro de estos vehículos eléctricos. Es una proteína mensajera. Transporta información de una neurona a la siguiente. Así se mantienen las funciones de aprendizaje y memoria a nivel celular.
Pero Toxic Tau secuestra el sistema.
Tau está presente de forma natural en el cerebro. Estabiliza las estructuras internas de las neuronas sanas. En la Enfermedad de Alzheimer, se vuelve rebelde. Comienza a agruparse, formando grandes ovillos insolubles dentro de la neurona. Estos enredos actúan como pegamento. Obstruyen el sistema de transporte de la célula y finalmente matan la neurona.
Aquí es donde se vuelve peligroso. Cuando la neurona muere o se abruma, estos ovillos tau no desaparecen simplemente. Se desmoronan. En trozos más pequeños llamados “semillas de Tau”. Estas semillas necesitan una forma de escapar de la célula moribunda y encontrar un nuevo huésped.
Arc proporciona esa salida.
“Aún no sabemos con certeza qué es exactamente lo que está sucediendo en los humanos. Pero las señales están ahí”, dice el autor principal Jason Shepherd, PhD.
Los resultados del modelo del ratón: el arco y el mecanismo de extensión
Los investigadores de Salud de la Universidad de Utah probaron esto en modelos de ratones con Alzheimer. Crearon dos grupos. Un grupo tenía la proteína Arc. El otro grupo lo carecía por completo.
La diferencia fue marcada.
En ratones con Arc, vesículas extracelulares llenaron el cerebro con semillas de Tau. Estos vehículos eléctricos entraron en neuronas sanas, provocando la formación de nuevos ovillos. La patología se extendió rápidamente. La enfermedad se aceleró.
Luego miraron a los ratones sin Arc.
Los vehículos eléctricos del cerebro de estos ratones casi no contenían Tau. En gran medida, no pudieron transportar la neurotoxina a nuevas células. La propagación de la patología se estancó. El “autostop” no ocurrió porque no había ningún transportista.
“Se eliminó Arc y la transferencia se redujo gravemente, casi por completo”, explicó el investigador Mitali Tyagi.
¿Es Arc el villano? ¿O un chivo expiatorio?
A primera vista, la respuesta parece sencilla. Sin arco. Sin propagación. Por lo tanto, bloquear Arc detiene la progresión del Alzheimer.
No toques el interruptor todavía.
La biología aquí es más complicada que un simple interruptor de encendido y apagado. Arc no solo está ayudando a los malos Tau. También ayuda a las neuronas enfermas a sobrevivir a su colapso inicial.
En ratones que carecían de Arc, las neuronas enfermas morían más rápido. ¿Por qué? Porque las células libres de Arc no pudieron expulsar el exceso de Tau tóxica. Los Tau quedaron atrapados en el interior. Se acumuló hasta niveles letales más rápidamente.
Arc actúa como ruta de escape de emergencia. Permite que la célula expulse las proteínas malas a través de vehículos eléctricos antes de que se vuelvan fatales. La célula muere más lentamente, pero exporta la infección al barrio.
Entonces, ¿es útil o perjudicial? Son ambas cosas. Retrasa la muerte celular en un área al empeorar la propagación a la siguiente.
“Detener la salida de Tau de las neuronas podría hacer más daño que bien”, señala Shepherd. Esta paradoja explica por qué las estrategias farmacológicas anteriores que apuntaban únicamente a detener la producción de Tau a menudo no logran detener el descenso. Ignoran la mecánica del movimiento.
¿Podemos desarrollar nuevas terapias?
Si bloqueamos Arc por completo, atrapamos veneno en las células. Si dejamos a Arc en paz, el veneno se propagará a regiones sanas.
El término medio ofrece el objetivo más prometedor para la terapia del Alzheimer : la transmisión intercelular de Tau a través de Arc.
Los investigadores no están intentando matar a Arc. Están intentando bloquear su arma.
Un tratamiento potencial no se centraría en la producción de Tau. Se centraría en el proceso de adopción de vehículos eléctricos. Imagínese interceptar vesículas portadoras de Tau “en pleno vuelo”. Una terapia de este tipo podría impedir que el vehículo eléctrico entre en una neurona sana y dejarla salir de una enferma. Los desechos tóxicos se excretan en el líquido cerebral general para ser limpiados en otros lugares, pero no infectan nuevos territorios.
“Dirigirse a estas vesículas en particular podría ser una estrategia terapéutica realmente útil”, dice Shepherd.
Para alguien con síntomas de alzheimer de aparición temprana o de demencia temprana, detener la propagación podría ser suficiente. No se pueden revertir las células cerebrales muertas. Pero si frenas el avance de la propagación de Tau, preservas la función cognitiva durante un tiempo significativamente más largo.
¿Sucede esto en el cerebro humano?
La mayoría de estos datos provienen de ratones. Los ratones son buenos sustitutos, pero los cerebros humanos son más grandes, más viejos e infinitamente más complejos.
Sin embargo, hay pistas humanas. El equipo también detectó complejos Arc y Tau en muestras de tejido cerebral humano. No es una coincidencia. Parece que el mecanismo se conserva en los humanos, al menos parcialmente.
“Hasta ahora, los hallazgos más sólidos se han obtenido en ratones”, advierte Tyagi. Pero el tejido humano proporciona un apoyo convincente de que pueden estar operando procesos similares en las tauopatías humanas.
El camino hacia un fármaco aún es largo. El equipo de investigación de la Universidad de Utah y la Universidad de Washington tiene trabajo por delante. Necesitan mapear exactamente a qué parte de la proteína Arc se une Tau. Necesitan encontrar una molécula que rompa ese enlace sin perjudicar la función normal de Arc.
Podrían pasar años, tal vez una década, antes de que esto se convierta en una pastilla en un estante. Pero para los millones de personas que enfrentan el diagnóstico de Alzheimer, la definición de “imposible” cambia constantemente. La proteína es Arc. El transportista es Tau. El siguiente paso es comprender el traspaso.
