Аналог Пембролизумаб

CANCER IMMUNOTHERAPY ANTI-PD-1/PD-L1
Нобелівський комітет нагородив James P. Allison з M. D. Anderson Cancer Center (США) і Tasuku Honjo з Кіотського університету за відкриття механізму, за допомогою якого ракові клітини обманюють імунну систему, що дозволило розробити терапію нового покоління (Immune checkpoint inhibitors), яка здатна дуже ефективно вбивати ракові клітини.
Справа в тому, що на поверхні лімфоцита є білок PD-1, який зв’язується з білком PD-L1, який розташований на пухлини, в результаті чого в лімфоцит надходить сигнал “Стоп, мене не можна атакувати!”. Таким чином, пухлина обманює імунітет і залишається цілою. Також хочемо вам порекомендувати Купить Китруда (пембролизумаб).
Світові виробники ліків стали напружено працювати в цьому напрямку, в результаті чого FDA (аналог нашого моз в США) схвалив кілька препаратів на основі моноклональних антитіл анти PD-1/PD-L1терапии.
На малюнку вказані білки-мішені, на які націлені сучасні моноклональні антитіла (MAbs), для Immune checkpoint inhibitors.
А також білки-мішені, які є критично важливими для більш ефективної імунотерапії раку.

Причини низької ефективності моноклональних антитіл при anti-PD-1/PD-L1 терапії
Дослідники досить швидко зіткнулися з обмеженою ефективністю цієї терапії (відповідь у 18-20% пацієнтів), що враховуючи їх дуже високу вартість, близько чверті мільйона доларів (250000 дол) за курс – погодьтеся, катастрофічно мало.
А у частини пацієнтів, взагалі відзначився стрімкий прогрес (HP, hyperprogression) пухлинного захворювання
(Soria F., et.all. Pseudoprogression and hyperprogression during immune checkpoint inhibitor therapy for urothelial and kidney cancer. World J Urol. 2018 Nov; 36(11):1703-1709)

Таким чином, існує необхідність в збільшення ефективності таргетної імунотерапії.
Але для цього, давайте розберемося з головними причинами низької ефективності:

  1. Моноклональні антитіла (MAbs), спрямовані проти тільки одного антигену (PD1 або PD-L1 і т. д.).
  2. Ці препарати викликають небезпечні побічні ефекти – шкірні, шлунково-кишкові, печінкові, ендокринні, ниркові, кардиотоксичны.
    [Eur J Cancer. 2016 Jun;60:190-209. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy / / Hofmann L, Forschner A, Loquai C, Goldinger SM]
  3. Володіє вираженою иммуногенностью. Імунна система виробляє проти них блокуючі антитіла, що зменшує ефект терапії і активує В-лімфоцити. Перш за все CD19, які блокують пухлинні антигени.
    [Oncoimmunology. 2016 Feb; 5(2). PD-L1 mediated the differentiation of tumor-infiltrating CD19+ B lymphocytes and T cells in Invasive breast cancer // Honggeng Guan, Yang Lan, Yuqiu Wan].
  4. MAbs пригнічують активність важливого білка CD25, який сприяє проліферації і диференціювання Т-лімфоцитів в цитотоксичні (тобто, здатні вбивати пухлину) клітини CD8 або CD16.
  5. Дослідники з Університету Техасу MD Cancer Center MD Anderson ідентифікували CD38, як новий імунний контро