Он перемещается от нейрона к нейрону, как пассажир, незаконно улетающий на не том поезде. Ученые обнаружили белок, который действует как транспортное средство для токсичного вещества, стимулирующего прогрессирование болезни Альцгеймера. Это открытие меняет наше представление о способах замедления этого разрушительного заболевания.
Исследователи идентифицировали белок Arc в качестве ключевого игрока в распространении сгустков Тау. В здоровом мозге этот белок помогает нейронам общаться друг с другом. В мозге, пораженном болезнью Альцгеймера, он становится системой доставки патологических агентов. Когда токсичный Тау связывается с Arc, он покидает больную клетку и проникает в здоровую. Цикл повторяется. Нейроны умирают. Память угасает.
«Arc играет важную роль, позволяя токсичному Тау перемещаться по мозгу». — Митали Тьяги
Речь идет не о ремонте поврежденных клеток постфактум. Речь идет о перехвате транспортного процесса. Потенциальная новая мишень для лечения болезни Альцгеймера — это мост между поврежденными и здоровыми нейронами, а не сами нейроны.
Почему Arc — ключ к межнейрональному распространению
Чтобы понять, как это происходит, нужно посмотреть на то, чем на самом деле являются клетки. Это не просто плавающие комки. Они общаются посредством крошечных микроскопических пузырьков. Ученые называют их внеклеточными везикулами (EV). Эти везикулы перемещаются по жидкости мозга, перенося сообщения между клетками.
Обычно это полезно. Это поддерживает правильные нейронные связи.
В нормальных условиях Arc упаковывает себя внутрь этих везикул. Это белок-посредник. Он переносит информацию от одного нейрона к другому. Так поддерживаются функции обучения и памяти на клеточном уровне.
Но токсичный Тау захватывает эту систему.
Тау естественным образом присутствует в мозге. Он стабилизирует внутренние структуры в здоровых нейронах. При болезни Альцгеймера он выходит из-под контроля. Он начинает слипаться, образуя крупные нерастворимые сгустки внутри нейрона. Эти сгустки действуют как клей. Они закупоривают систему транспортировки клетки, в конечном итоге убивая нейрон.
Здесь начинается самое опасное. Когда нейрон умирает или перегружается, эти сгустки Тау не просто исчезают. Они распадаются. На более мелкие части, называемые «зародышами Тау». Этим зародышам нужен способ покинуть умирающую клетку и найти нового хозяина.
Arc обеспечивает этот выход.
«Мы пока точно не знаем, происходит ли это именно так у людей. Но сигналы об этом есть», — говорит старший автор исследования Джейсон Шеппард, доктор философии.
Результаты на мышиных моделях: Arc и механизм распространения
Исследователи из Университета здравоохранения Юты проверили это на моделях болезни Альцгеймера у мышей. Они создали две группы. Одна группа имела белок Arc. Вторая группа полностью его лишена.
Разница была очевидной.
У мышей с белком Arc внеклеточные везикулы наполняли мозг зародышами Тау. Эти везикулы проникали в здоровые нейроны, запуская образование новых сгустков. Патология распространялась быстро. Заболевание ускорялось.
Затем они посмотрели на мышей без Arc.
Внеклеточные везикулы в этих мышах содержали почти не Тау. Они были в значительной степени неспособны переносить нейротоксин в новые клетки. Распространение патологии остановилось. «Подсадка» не произошла, потому что не было носителя.
«Удаление Arc привело к серьезному, почти полному сокращению передачи», — объяснила исследовательница Митали Тьяги.
Является ли Arc злодеем? Или козлом отпущения?
На первый взгляд, ответ кажется простым. Нет Arc — нет распространения. Следовательно, блокировка Arc останавливает прогрессирование болезни Альцгеймера.
Но не трогайте выключатель так поспешно.
Биология здесь гораздо сложнее, чем простое включение и выключение. Arc помогает не только плохому Тау. Он также помогает больным нейронам пережить первоначальный сбой.
У мышей, лишенных Arc, больные нейроны умирали быстрее. Почему? Потому что клетки без Arc не могли выводить избыток токсичного Тау. Тау оставался захваченным внутри. Он накапливался до смертоносных уровней гораздо быстрее.
Arc действует как аварийный выход. Он позволяет клетке выбрасывать плохие белки посредством везикул до того, как они станут фатальными. Клетка умирает медленнее, но экспортирует инфекцию в соседние районы.
Так полезен ли он или вреден? Он и то, и другое. Он задерживает смерть клеток в одном месте, усугубляя распространение на следующее.
«Полное предотвращение выхода Тау из нейронов может нанести больший вред, чем пользу», — отмечает Шеппард. Этот парадокс объясняет, почему предыдущие стратегии разработки лекарств, направленные исключительно на остановку производства Тау, часто терпят неудачу в остановке ухудшения состояния. Они игнорируют механику движения.
Можем ли мы разработать новые терапии?
Если мы полностью заблокируем Arc, мы заключим яд в ловушку внутри клеток. Если оставить Arc без внимания, яд распространится на здоровые области.
Серединный путь предлагает наиболее перспективную мишень для терапий болезни Альцгеймера : межклеточную передачу Тау посредством Arc.
Исследователи не пытаются уничтожить Arc. Они пытаются «заглушить его пистолет».
Потенциальное лечение не будет нацелено на производство Тау. Оно будет нацелено на процесс поглощения EV. Представьте себе перехват везикул, перевозящих Тау, «на лету». Такая терапия могла бы помешать везикуле проникнуть в здоровый нейрон, позволяя ей покинуть больную. Токсичные отходы выводятся в общую жидкость мозга для утилизации в другом месте, но они не заражают новую территорию.
«Нацеливание на эти конкретные везикулы может быть действительно полезной терапевтической стратегией», — говорит Шеппард.
Для человека с ранним началом болезни Альцгеймера или ранними симптомами деменции остановки распространения может быть достаточно. Вы не можете восстановить мертвые клетки мозга. Но если вы замедлите продвижение распространения Тау, вы сохраните когнитивные функции значительно дольше.
Происходит ли это в мозге человека?
Большая часть этих данных получена на мышах. Мыши являются хорошими моделями, но человеческий мозг больше, старше и бесконечно сложнее.
Однако есть человеческие указания. Команда обнаружила комплексы Arc и Тау в образцах ткани человеческого мозга тоже. Это не совпадение. Похоже, что механизм сохранен у людей, по крайней мере, частично.
«Наиболее убедительные результаты пока получены на мышах», — предупреждает Тьяги. Но человеческая ткань обеспечивает убедительную поддержку того, что аналогичные процессы могут протекать при человеческих таупатиях.
Путь к созданию лекарства все еще долог. Исследовательская группа из Университета Юты и Вашингтонского университета имеет много работы ahead. Им нужно точно определить, какая часть белка Arc связана с Тау. Им нужно найти молекулу, которая разорвет эту связь, не нарушая нормальную функцию Arc.
Могут пройти годы, возможно, даже десятилетие, прежде чем это станет таблеткой на полке аптеки. Но для миллионов людей, стоящих перед диагнозом болезни Альцгеймера, определение «невозможного» постоянно меняется. Белок — это Arc. Перевозчик — Тау. Следующий шаг — понять этот процесс передачи.
