Przez dziesięciolecia choroba Alzheimera pozostawała oporna na skuteczne leczenie, co wynika ze złożonej interakcji czynników genetycznych, stylu życia i środowiskowych. Jednak ostatnie badania opublikowane w czasopiśmie Nature sugerują, że podstawowa przyczyna choroby jest znacznie prostsza: pojedynczy gen, apolipoproteina E (APOE). Odkrycie to otworzyło drzwi do potencjalnej rewolucji w terapii genowej, która mogłaby znacząco zmniejszyć ryzyko choroby Alzheimera u dużej części populacji.
Dominująca rola genu APOE
Badania pokazują, że gen APOE jest odpowiedzialny za 72–93% przypadków choroby Alzheimera. Gen ten ma trzy główne warianty: APOE2, APOE3 i APOE4, z których każdy ma inny wpływ na ryzyko choroby. Wbrew dotychczasowym przekonaniom, APOE3 nie jest neutralny; faktycznie zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, choć w mniejszym stopniu niż APOE4. I odwrotnie, posiadanie dwóch kopii APOE2 zapewnia prawie całkowitą odporność na chorobę.
Jest to ważne, ponieważ 99% populacji nosi co najmniej jedną wersję genu zwiększającego ryzyko. Naukowcy uważają obecnie, że bez wariantów wysokiego ryzyka APOE3 i APOE4 można by zapobiec większości przypadków choroby Alzheimera i połowie wszystkich przypadków demencji.
Terapia genowa: potencjalny przełom
Skala tego wpływu genetycznego sprawia, że choroba Alzheimera jest idealnym celem terapii genowej. Chociaż terapie genowe skutecznie leczyły rzadkie choroby genetyczne, żadna z nich nie była ukierunkowana na tak dużą liczbę osób, jak 900 000 Amerykanów z genotypem APOE4/APOE4 najwyższego ryzyka.
Firmy takie jak Lexeo Therapeutics są pionierami badań klinicznych mających na celu bezpośrednie dostarczanie ochronnych genów APOE do mózgów pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera. Podejście to wykracza poza zwykłe usuwanie płytek amyloidowych, charakterystycznych dla choroby, i zajmuje się podstawową przyczyną predyspozycji genetycznych.
Jak to działa: kierowanie na wiele szlaków chorobowych
Białko APOE bezpośrednio oddziałuje z beta-amyloidem, białkiem tworzącym niszczycielskie blaszki w mózgu. APOE4 wysokiego ryzyka zakłóca przetwarzanie tłuszczu w komórkach podporowych mózgu (gleju), powodując stan zapalny, śmierć komórek i dysfunkcję synaptyczną. I odwrotnie, APOE2 wydaje się łagodzić te skutki.
Strategia Lexeo polega na wprowadzeniu wariantu genu APOE2 u pacjentów stosujących wirusy związane z adenowirusami (AAV), które mogą przenikać przez barierę krew-mózg poprzez zastrzyki płynu mózgowo-rdzeniowego. Wstępne testy bezpieczeństwa wykazały, że terapia jest dobrze tolerowana i zmniejsza poziom tau w mózgu.
Problemy z przepisami i dostawą
Droga do zatwierdzenia przez FDA nie jest łatwa. W przeciwieństwie do przeciwciał antyamyloidowych, które zostały zaakceptowane przez organy regulacyjne jako środek zastępczy poprawy funkcji poznawczych, terapie genetyczne podlegają większej analizie. Udowodnienie skuteczności klinicznej za pomocą testów behawioralnych i poznawczych jest kosztowne i czasochłonne.
Dostawa również pozostaje problemem. Poprzednie próby terapii genowej nie powiodły się ze względu na słabą dystrybucję wektora w mózgu. Opracowany przez Lexeo zastrzyk płynu mózgowo-rdzeniowego ma na celu przezwyciężenie tego ograniczenia poprzez nasycenie mózgu wektorem terapeutycznym.
Przyszłość leczenia choroby Alzheimera
Chociaż terapia genowa APOE jest bardzo obiecująca, jest mało prawdopodobne, że stanie się samodzielnym lekarstwem. Eksperci podkreślają, że kluczowe znaczenie będzie miało łączenie interwencji genetycznych z innymi metodami leczenia.
„Jest mało prawdopodobne, aby jakikolwiek pojedynczy zabieg był wystarczający” – mówi dr Shanshan Wang z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego. „Zawsze wymagane jest podejście łączone.”
Odkrycie dominującej roli APOE w ryzyku choroby Alzheimera na nowo zdefiniowało perspektywy potencjalnych metod leczenia. Jeśli się powiedzie, terapia genowa ukierunkowana na APOE może stać się jedną z pierwszych szeroko stosowanych interwencji genetycznych, przynosząc nadzieję milionom ludzi zagrożonych rozwojem tej wyniszczającej choroby.
