Het verlies van het Y-chromosoom in longkankercellen presenteert een paradox: het helpt tegelijkertijd tumoren het immuunsysteem te omzeilen en verbetert de effectiviteit van bepaalde kankermedicijnen. Deze verrassende ontdekking benadrukt een groeiend begrip van hoe genetische mutaties in tumoren de behandelresultaten dramatisch kunnen veranderen.
De onverwachte rol van Y-chromosoomverlies
Wetenschappers weten al tientallen jaren dat mannen de neiging hebben om in sommige cellen Y-chromosomen te verliezen naarmate ze ouder worden. Dit fenomeen, dat verband houdt met een verhoogd risico op hartziekten en een kortere levensduur, wordt nu erkend als een cruciale factor in de progressie van kanker. Onderzoekers onder leiding van Dawn DeMeo van Brigham and Women’s Hospital ontdekten dat longadenocarcinoomcellen – de meest voorkomende vorm van longkanker – vaak geen Y-chromosomen hebben, in tegenstelling tot gezonde cellen. Dit verlies vindt plaats ongeacht de geschiedenis van het roken, wat erop wijst dat het niet louter een gevolg is van milieuschade.
De sleutel is niet of het verlies plaatsvindt, maar hoeveel van de tumor het vertoont. Cellen met een groter Y-chromosoomverlies vertonen een verminderde expressie van antigenen die normaal gesproken een signaal naar het immuunsysteem sturen. In feite worden de kankercellen ‘onzichtbaar’ voor T-cellen, waardoor ze ongecontroleerd kunnen groeien. Dit verklaart waarom het minder waarschijnlijk is dat Y-loze tumoren worden aangevallen door de natuurlijke afweer van het lichaam.
Een paradoxaal voordeel: verbeterde respons op geneesmiddelen
Ondanks dat het de immuunontduiking helpt, verbetert verlies van het Y-chromosoom paradoxaal genoeg de respons op pembrolizumab, een medicijn dat de immuuncontrole remt. Dit medicijn werkt door de onderdrukking van T-cellen om te keren, waardoor ze kankercellen effectiever kunnen aanvallen. De onderzoekers analyseerden gegevens van meer dan 800 longkankerpatiënten en ontdekten dat degenen met tumoren die Y-chromosoomverlies vertoonden beter reageerden op pembrolizumab.
Dan Theodorescu van de Universiteit van Arizona, die dit effect eerder bij blaaskanker observeerde, bevestigt dat het verband nu “gevalideerd is in een compleet andere dataset.” Dit suggereert dat verlies van Y-chromosomen een omgeving creëert waarin immuunversterkende medicijnen krachtiger zijn.
Waarom dit belangrijk is
De implicaties zijn aanzienlijk omdat het aantoont dat genetische mutaties onvoorspelbare effecten kunnen hebben op het gedrag van kanker. Het feit dat het verlies van Y-chromosomen tegelijkertijd de immuunsurveillance verzwakt en de werkzaamheid van geneesmiddelen vergroot, roept fundamentele vragen op over de evolutie van kanker. Hoewel het verlies nog geen invloed heeft op de algehele overleving van longkankerpatiënten, zou dit kunnen veranderen als uit onderzoek blijkt hoe deze mutaties verschillende soorten kanker beïnvloeden.
Uiteindelijk zou het identificeren van Y-chromosoomverlies als biomarker artsen kunnen helpen behandelstrategieën op maat te maken, zodat patiënten de meest effectieve therapieën krijgen voor hun specifieke tumorprofiel.
“Met dit betere begrip zou het verlies van Y op een dag kunnen worden gebruikt als biomarker om de klinische besluitvorming te informeren.” – Dan Theodorescu, Universiteit van Arizona.
