Een baanbrekend onderzoek heeft een cruciaal pad in de dood van hersencellen blootgelegd, dat voortkomt uit een uiterst zeldzame genetische mutatie die neurodegeneratie bij kinderen veroorzaakt. De bevindingen suggereren dat dit mechanisme, bekend als ferroptosis, ook een belangrijke rol kan spelen bij meer algemene neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington.
De ontdekking: een dodelijke mutatie in GPX4
Onderzoekers van Helmholtz München, Duitsland, concentreerden zich op Sedaghatian-type spondylometafysaire dysplasie (SSMD), een genetische aandoening die voor het eerst werd geïdentificeerd in 1980. Met slechts enkele tientallen gedocumenteerde gevallen wereldwijd veroorzaakt SSMD ernstige hersen- en skeletafwijkingen, die vaak leiden tot de dood op jonge leeftijd. Uit genoomsequencing is gebleken dat mutaties in het GPX4 -gen centraal staan in de ziekte.
Waarom dit belangrijk is: Het GPX4 -enzym fungeert als een cruciale verdediging tegen ferroptose, een vorm van geprogrammeerde celdood veroorzaakt door ijzerophoping en oxidatieve schade aan celmembranen. Wanneer het enzym niet meer functioneert als gevolg van mutatie, worden neuronen zeer kwetsbaar.
Hoe het werkt: een kapot mobiel schild
Het onderzoek, uitgevoerd bij muizen en menselijke hersencellen die in het laboratorium zijn gekweekt (organoïden), heeft aangetoond dat het gemuteerde GPX4 -enzym zijn vermogen verliest om celmembranen te beschermen. Volgens celbioloog Marcus Conrad is het enzym als een ‘surfplank’ die langs celmembranen rijdt en giftige lipideperoxiden neutraliseert. Maar wanneer deze gemuteerd is, ontbreekt de ‘vin’, waardoor deze zijn beschermende functie niet kan vervullen.
Onderzoekers merkten op dat het blokkeren van ferroptose met chemische verbindingen de neurale dood vertraagde bij zowel muizen als in het laboratorium gekweekte cellen. Dit suggereert dat ferroptose niet alleen een bijwerking is van neurodegeneratie, maar een drijvende kracht erachter.
Implicaties voor onderzoek naar dementie
Traditioneel heeft dementieonderzoek zich geconcentreerd op eiwitafzettingen (amyloïde plaques) in de hersenen. Deze studie verschuift echter de focus naar de onderliggende schade aan celmembranen die het degeneratieve proces initieert. De bevindingen geven aan dat het stabiliseren van celmembranen een haalbare therapeutische strategie voor dementie kan zijn.
Hoewel dementie bij kinderen zeldzaam is, wordt benadrukt hoe neurodegeneratie al vroeg in het leven kan beginnen. Genoomstudies hebben het in verband gebracht met meer dan 100 zeldzame genetische aandoeningen. Het onderzoeken van deze tragische gevallen levert kritische inzichten op in de manier waarop neurodegeneratie optreedt.
De lange weg naar begrip
Conrad benadrukt dat deze ontdekking bijna veertien jaar onderzoek vergde, wat het belang benadrukt van langetermijnfinanciering voor fundamentele wetenschap en internationale samenwerking. De studie onderstreept dat een dieper begrip van complexe ziekten zoals dementie aanhoudende inspanningen vereist.
Samenvattend werpt dit onderzoek licht op een tot nu toe onbekend mechanisme van hersenceldood, en biedt het een nieuwe weg voor het begrijpen en mogelijk behandelen van neurodegeneratieve ziekten. De inzichten die zijn verkregen door het bestuderen van deze zeldzame genetische mutatie kunnen verstrekkende gevolgen hebben voor miljoenen mensen die getroffen zijn door dementie en andere neurologische aandoeningen.
