Per decenni, la malattia di Alzheimer ha sfidato trattamenti efficaci, presentandosi come una complessa interazione di genetica, stile di vita e fattori ambientali. Tuttavia, una recente ricerca pubblicata su Nature suggerisce che la causa alla base della malattia è molto più semplice: un singolo gene, l’apolipoproteina E (APOE). Questa scoperta ha aperto la porta a una potenziale rivoluzione della terapia genica che potrebbe ridurre drasticamente il rischio di Alzheimer per una parte sostanziale della popolazione.
Il ruolo dominante del gene APOE
Lo studio rivela che il gene APOE è responsabile dal 72% al 93% dei casi di Alzheimer. Il gene ha tre varianti primarie – APOE2, APOE3 e APOE4 – ciascuna delle quali influenza il rischio di malattia in modo diverso. Contrariamente alla comprensione precedente, APOE3 non è neutrale; in realtà aumenta il rischio di Alzheimer, anche se meno dell’APOE4. Al contrario, portare con sé due copie di APOE2 fornisce una quasi immunità alla malattia.
Ciò è significativo perché il 99% della popolazione porta almeno una versione del gene che aumenta il rischio. I ricercatori ora credono che senza le varianti ad alto rischio APOE3 e APOE4, la maggior parte dei casi di Alzheimer e la metà di tutti i casi di demenza potrebbero essere prevenuti.
Terapia genica: un potenziale punto di svolta
La portata di questa influenza genetica rende l’Alzheimer un obiettivo primario per la terapia genica. Sebbene le terapie geniche abbiano trattato con successo condizioni genetiche rare, nessuna ha affrontato una popolazione grande quanto i 900.000 americani con il genotipo APOE4/APOE4 a più alto rischio.
Aziende come Lexeo Therapeutics stanno sperimentando studi clinici per fornire geni protettivi APOE direttamente nel cervello dei pazienti con Alzheimer in stadio iniziale. Questo approccio va oltre la semplice eliminazione delle placche amiloidi, il segno distintivo della malattia, affrontando la causa genetica alla radice.
Come funziona: mirare a molteplici percorsi patologici
La proteina APOE interagisce direttamente con l’amiloide-beta, la proteina che forma placche distruttive nel cervello. L’APOE4 ad alto rischio compromette l’elaborazione dei grassi nelle cellule di supporto del cervello (glia), innescando infiammazione, morte cellulare e disfunzione sinaptica. Al contrario, APOE2 sembra mitigare questi effetti.
La strategia di Lexeo prevede l’introduzione della variante del gene APOE2 nei pazienti tramite virus adeno-associati (AAV), che possono attraversare la barriera ematoencefalica attraverso l’iniezione di liquido cerebrospinale. I primi test di sicurezza suggeriscono che la terapia è ben tollerata e riduce i livelli di tau nel cervello.
Sfide normative e di consegna
Il percorso verso l’approvazione della FDA non è semplice. A differenza degli anticorpi anti-amiloide, che le autorità di regolamentazione hanno accettato come indicatori del miglioramento cognitivo, le terapie genetiche devono affrontare un controllo più approfondito. Dimostrare l’efficacia clinica attraverso test comportamentali e cognitivi è costoso e richiede tempo.
Anche la consegna rimane una sfida. I precedenti tentativi di terapia genica erano falliti a causa della scarsa distribuzione dei vettori nel cervello. L’iniezione di liquido cerebrospinale di Lexeo mira a superare questa limitazione, bagnando il cervello con il vettore terapeutico.
Il futuro del trattamento dell’Alzheimer
Sebbene la terapia genica APOE sia molto promettente, è improbabile che possa rappresentare una cura a sé stante. Gli esperti sottolineano che sarà cruciale combinare gli interventi genetici con altre terapie.
“Nessun trattamento da solo probabilmente sarà sufficiente”, afferma il dottor Shanshan Wang della UC San Diego. “È sempre combinatorio.”
La scoperta del ruolo dominante dell’APOE nel rischio di Alzheimer ha ridefinito il panorama dei potenziali trattamenti. In caso di successo, la terapia genica mirata all’APOE potrebbe diventare uno dei primi interventi genetici ampiamente utilizzati, offrendo speranza a milioni di persone a rischio di sviluppare questa malattia devastante.
