Hilangnya kromosom Y pada sel kanker paru-paru menghadirkan sebuah paradoks: hal ini secara bersamaan membantu tumor menghindari sistem kekebalan dan meningkatkan efektivitas obat kanker tertentu. Penemuan mengejutkan ini menyoroti semakin berkembangnya pemahaman tentang bagaimana mutasi genetik pada tumor dapat secara dramatis mengubah hasil pengobatan.
Peran Tak Terduga dari Hilangnya Kromosom Y
Selama beberapa dekade, para ilmuwan telah mengetahui bahwa pria cenderung kehilangan kromosom Y di beberapa sel seiring bertambahnya usia. Fenomena ini, terkait dengan peningkatan risiko penyakit jantung dan pendeknya rentang hidup, kini diakui sebagai faktor penting dalam perkembangan kanker. Para peneliti yang dipimpin oleh Dawn DeMeo di Brigham and Women’s Hospital menemukan bahwa sel adenokarsinoma paru-paru—jenis kanker paru-paru yang paling umum—seringkali kekurangan kromosom Y, tidak seperti sel-sel sehat. Kerugian ini terjadi terlepas dari riwayat merokok, sehingga menunjukkan bahwa hal ini bukan hanya akibat kerusakan lingkungan.
Kuncinya bukanlah apakah kehilangan itu terjadi, namun seberapa banyak tumor yang menunjukkannya. Sel dengan kehilangan kromosom Y yang lebih besar menunjukkan penurunan ekspresi antigen yang biasanya memberi sinyal pada sistem kekebalan. Akibatnya, sel kanker menjadi “tidak terlihat” oleh sel T, sehingga memungkinkan mereka tumbuh tanpa terkendali. Hal ini menjelaskan mengapa tumor tanpa Y cenderung tidak diserang oleh pertahanan alami tubuh.
Manfaat Paradoks: Peningkatan Respon Terhadap Obat
Meskipun membantu penghindaran kekebalan, hilangnya kromosom Y secara paradoks meningkatkan respons terhadap pembrolizumab, suatu obat penghambat pos pemeriksaan kekebalan. Obat ini bekerja dengan membalikkan penekanan sel T, sehingga memungkinkan mereka menyerang sel kanker dengan lebih efektif. Para peneliti menganalisis data dari lebih dari 800 pasien kanker paru-paru dan menemukan bahwa pasien dengan tumor yang menunjukkan kehilangan kromosom Y merespons lebih baik terhadap pembrolizumab.
Dan Theodorescu di Universitas Arizona, yang sebelumnya mengamati efek ini pada kanker kandung kemih, menegaskan bahwa hubungan tersebut sekarang “divalidasi dalam kumpulan data yang sama sekali berbeda.” Hal ini menunjukkan bahwa hilangnya kromosom Y menciptakan lingkungan di mana obat peningkat kekebalan tubuh menjadi lebih manjur.
Mengapa Ini Penting
Implikasinya signifikan karena menunjukkan bahwa mutasi genetik dapat menimbulkan dampak yang tidak terduga terhadap perilaku kanker. Fakta bahwa hilangnya kromosom Y secara bersamaan melemahkan pengawasan kekebalan dan meningkatkan kemanjuran obat menimbulkan pertanyaan mendasar tentang evolusi kanker. Meskipun kehilangan tersebut belum mempengaruhi kelangsungan hidup pasien kanker paru-paru secara keseluruhan, hal ini dapat berubah seiring dengan penelitian yang mengungkap bagaimana mutasi ini mempengaruhi berbagai jenis kanker.
Pada akhirnya, mengidentifikasi hilangnya kromosom Y sebagai biomarker dapat membantu dokter menyesuaikan strategi pengobatan, memastikan pasien menerima terapi paling efektif untuk profil tumor spesifik mereka.
“Dengan pemahaman yang lebih baik ini, hilangnya Y suatu hari nanti dapat digunakan sebagai biomarker untuk menginformasikan pengambilan keputusan klinis.” – Dan Theodorescu, Universitas Arizona.
