Selama beberapa dekade, penyakit Alzheimer tidak dapat diobati secara efektif, karena penyakit ini merupakan interaksi kompleks antara faktor genetika, gaya hidup, dan lingkungan. Namun, penelitian terbaru yang dipublikasikan di Nature menunjukkan bahwa penyebab penyakit ini jauh lebih jelas: gen tunggal, apolipoprotein E (APOE). Penemuan ini telah membuka pintu bagi revolusi terapi gen yang berpotensi mengurangi risiko Alzheimer pada sebagian besar populasi.
Peran Dominan Gen APOE
Studi tersebut mengungkapkan bahwa gen APOE bertanggung jawab atas 72% hingga 93% kasus Alzheimer. Gen tersebut memiliki tiga varian utama – APOE2, APOE3, dan APOE4 – yang masing-masing memengaruhi risiko penyakit secara berbeda. Bertentangan dengan pemahaman sebelumnya, APOE3 tidak netral; sebenarnya meningkatkan risiko Alzheimer, meski lebih kecil dari APOE4. Sebaliknya, membawa dua salinan APOE2 membuat kita hampir kebal terhadap penyakit tersebut.
Hal ini penting karena 99% populasi membawa setidaknya satu versi gen yang meningkatkan risiko. Para peneliti sekarang percaya bahwa tanpa varian APOE3 dan APOE4 yang berisiko tinggi, sebagian besar penyakit Alzheimer dan setengah dari seluruh kasus demensia dapat dicegah.
Terapi Gen: Potensi Pengubah Permainan
Besarnya pengaruh genetik ini menjadikan Alzheimer sebagai target utama terapi gen. Meskipun terapi gen telah berhasil mengobati kondisi genetik yang langka, namun belum ada yang berhasil mengatasi populasi sebesar 900.000 orang Amerika dengan genotipe APOE4/APOE4 yang berisiko tertinggi.
Perusahaan seperti Lexeo Therapeutics memelopori uji klinis untuk mengirimkan gen APOE pelindung langsung ke otak pasien Alzheimer tahap awal. Pendekatan ini lebih dari sekadar membersihkan plak amiloid, ciri khas penyakit ini, dengan mengatasi akar penyebab genetik.
Cara Kerja: Menargetkan Berbagai Jalur Penyakit
Protein APOE berinteraksi langsung dengan amyloid-beta, protein yang membentuk plak destruktif di otak. APOE4 risiko tinggi mengganggu pemrosesan lemak di sel pendukung otak (glia), memicu peradangan, kematian sel, dan disfungsi sinaptik. Sebaliknya, APOE2 tampaknya memitigasi dampak-dampak ini.
Strategi Lexeo melibatkan pengenalan varian gen APOE2 ke pasien melalui virus terkait adeno (AAV), yang dapat melewati sawar darah-otak melalui injeksi cairan serebrospinal. Tes keamanan awal menunjukkan bahwa terapi ini dapat ditoleransi dengan baik dan mengurangi kadar tau di otak.
Tantangan Regulasi dan Penyampaian
Jalan menuju persetujuan FDA tidaklah mudah. Tidak seperti antibodi anti-amiloid, yang diterima oleh regulator sebagai proksi perbaikan kognitif, terapi genetik menghadapi pengawasan yang lebih ketat. Membuktikan kemanjuran klinis melalui pengujian perilaku dan kognitif mahal dan memakan waktu.
Pengiriman juga masih menjadi tantangan. Upaya terapi gen sebelumnya gagal karena distribusi vektor yang buruk di otak. Suntikan cairan serebrospinal Lexeo bertujuan untuk mengatasi keterbatasan ini, memandikan otak dengan vektor terapeutik.
Masa Depan Pengobatan Alzheimer
Meskipun terapi gen APOE menunjukkan harapan yang besar, namun hal ini tidak mungkin menjadi pengobatan yang berdiri sendiri. Para ahli menekankan bahwa menggabungkan intervensi genetik dengan terapi lain sangatlah penting.
“Tidak ada pengobatan tunggal yang mungkin cukup,” kata Dr. Shanshan Wang dari UC San Diego. “Itu selalu bersifat kombinasi.”
Penemuan peran dominan APOE dalam risiko Alzheimer telah mendefinisikan kembali potensi pengobatan. Jika berhasil, terapi gen yang menargetkan APOE dapat menjadi salah satu intervensi genetik pertama yang banyak digunakan, dan menawarkan harapan bagi jutaan orang yang berisiko terkena penyakit mematikan ini.
