Terapi molekuler, termasuk vaksin mRNA dan perawatan gen, dengan cepat mengubah pengobatan modern. Kunci keberhasilannya terletak pada sistem penyampaian yang efektif yang memasukkan instruksi genetik ke dalam sel pasien. Ada dua metode utama: vektor virus dan nanopartikel lipid (LNP). Meskipun vektor virus pertama kali dipasarkan, LNP muncul sebagai pilihan yang lebih aman dan serbaguna, meskipun secara historis masih tertinggal dalam persetujuan FDA.
Mengapa Pergeseran?
Vektor virus, meskipun efisien, membawa risiko reaksi kekebalan dan pemberian ulang yang terbatas. LNP, gelembung berbasis lemak yang dibuat di laboratorium, menghindari masalah ini. Namun, perkembangannya lebih lambat; vektor virus memiliki kemajuan dalam waktu 30 tahun dibandingkan dengan penelitian intensif yang dilakukan oleh LNP selama satu dekade. Keberhasilan terobosan vaksin mRNA COVID-19 – yang diberikan melalui LNP – telah mempercepat penelitian LNP, namun pertanyaan kritis masih tetap ada mengenai perilakunya di dalam tubuh dan optimalisasi penargetan sel yang tepat.
Memahami Building Block LNP
LNP bukan sekadar gumpalan lemak acak. Mereka terdiri dari empat komponen utama yang bekerja bersama-sama:
- Lipid yang dapat terionisasi: Merangkum materi genetik (mRNA, DNA), melindunginya dari kerusakan dan memungkinkan pelepasan di dalam sel.
- Lipid pembantu: Memberikan dukungan struktural dan memfasilitasi fusi dengan membran sel.
- Kolesterol: Menstabilkan nanopartikel, memastikannya tetap utuh selama sirkulasi.
- PEG-lipid: Membentuk lapisan luar pelindung, mencegah penggumpalan dan memperpanjang waktu sirkulasi.
Para peneliti di Pusat Keunggulan mRNA Sanofi kini telah secara sistematis membedah bagaimana setiap komponen berinteraksi dengan sel, berupaya mengoptimalkan kinerja LNP.
Mengatasi Kemacetan LDLR
Secara tradisional, LNP yang menargetkan hati bergantung pada jalur reseptor lipoprotein densitas rendah (LDLR) untuk masuk ke dalam sel. Jalur ini bisa menjadi jenuh, sehingga membatasi kemanjuran pengobatan. Tim Sanofi menemukan bahwa dengan memodifikasi komposisi lipid yang dapat terionisasi, mereka dapat menghilangkan ketergantungan LDLR sepenuhnya.
“Terobosan ini memungkinkan kami untuk menghindari hambatan saturasi pada jalur LDLR tradisional, sehingga menghasilkan formulasi hati-tropik yang sangat kuat seperti yang dijelaskan dalam penelitian ini dan secara signifikan memperluas potensi aplikasi terapeutik,” kata Ashish Sarode, penulis utama penelitian tersebut.
Ini berarti LNP kini dapat secara efektif mengirimkan muatan genetik bahkan pada pasien dengan gangguan fungsi LDLR – seperti pasien dengan penyakit hati atau hiperkolesterolemia familial. Tim menguji berbagai kombinasi lipid, memilih kombinasi yang menghasilkan produksi protein terbaik di hati dan toksisitas minimal.
Dari Trial-and-Error ke Desain Rasional
Tim peneliti mendemonstrasikan efektivitas LNP yang dioptimalkan dalam model laboratorium defisiensi ornithine transcarbamylase (OTC), suatu kelainan genetik yang mempengaruhi pembuangan amonia. Sistem LNP mereka secara efisien mengirimkan mRNA yang mengkode protein OTC manusia ke hati, memulihkan fungsi tanpa efek samping yang signifikan.
Shrirang Karve, kepala global Pengiriman dan Formulasi Sanofi, menekankan bahwa tim telah bergerak melampaui eksperimen acak. “Pekerjaan kami didasarkan pada pemahaman mekanistik, khususnya mengidentifikasi bagaimana komponen lipid individu mengontrol jalur masuk seluler di hati.” Pendekatan “desain rasional” ini menjanjikan percepatan pengembangan terapi secara signifikan, dan berpotensi mempersingkat jangka waktu dari beberapa dekade menjadi beberapa tahun.
Kesimpulannya, penelitian ini mewakili langkah penting menuju terapi gen yang lebih aman dan efektif. Dengan membuka mekanisme tepat yang mengatur perilaku LNP, para ilmuwan kini dapat merekayasa sistem pengiriman yang disesuaikan dengan penyakit dan kondisi pasien tertentu, sehingga menandai era baru pengobatan presisi.
