Pendant des décennies, la maladie d’Alzheimer a défié tout traitement efficace, se présentant comme une interaction complexe de facteurs génétiques, de mode de vie et environnementaux. Cependant, des recherches récentes publiées dans Nature suggèrent que la cause sous-jacente de la maladie est bien plus simple : un seul gène, l’apolipoprotéine E (APOE). Cette découverte a ouvert la porte à une potentielle révolution en matière de thérapie génique qui pourrait réduire considérablement le risque de maladie d’Alzheimer pour une partie importante de la population.
Le rôle dominant du gène APOE
L’étude révèle que le gène APOE est responsable de 72 à 93 % des cas d’Alzheimer. Le gène comporte trois variantes principales – APOE2, APOE3 et APOE4 – chacune influençant différemment le risque de maladie. Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, APOE3 n’est pas neutre ; cela augmente en fait le risque d’Alzheimer, bien que moins que l’APOE4. À l’inverse, le fait de porter deux copies d’APOE2 confère une quasi-immunité contre la maladie.
Ceci est important car 99 % de la population est porteuse d’au moins une version du gène qui augmente le risque. Les chercheurs pensent désormais que sans les variantes à haut risque APOE3 et APOE4, la plupart des cas de maladie d’Alzheimer et la moitié de tous les cas de démence pourraient être évités.
Thérapie génique : un changement potentiel pour la donne
L’ampleur de cette influence génétique fait de la maladie d’Alzheimer une cible privilégiée pour la thérapie génique. Bien que les thérapies géniques aient traité avec succès des maladies génétiques rares, aucune n’a réussi à cibler une population aussi importante que les 900 000 Américains présentant le génotype APOE4/APOE4 le plus à risque.
Des sociétés comme Lexeo Therapeutics sont pionnières en matière d’essais cliniques visant à administrer des gènes protecteurs APOE directement dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. Cette approche va au-delà de la simple élimination des plaques amyloïdes, caractéristiques de la maladie, en s’attaquant à la cause génétique profonde.
Comment ça marche : cibler plusieurs voies de maladies
La protéine APOE interagit directement avec la bêta-amyloïde, la protéine qui forme des plaques destructrices dans le cerveau. L’APOE4 à haut risque altère le traitement des graisses dans les cellules de soutien du cerveau (gliales), déclenchant une inflammation, la mort cellulaire et un dysfonctionnement synaptique. À l’inverse, APOE2 semble atténuer ces effets.
La stratégie de Lexeo consiste à introduire la variante du gène APOE2 chez les patients via des virus adéno-associés (AAV), qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique par injection de liquide céphalo-rachidien. Les premiers tests de sécurité suggèrent que la thérapie est bien tolérée et réduit les niveaux de tau dans le cerveau.
Défis en matière de réglementation et de livraison
Le chemin vers l’approbation de la FDA n’est pas simple. Contrairement aux anticorps anti-amyloïdes, que les régulateurs ont acceptés comme indicateur de l’amélioration cognitive, les thérapies génétiques font l’objet d’un examen plus minutieux. Prouver l’efficacité clinique au moyen de tests comportementaux et cognitifs est coûteux et prend du temps.
La livraison reste également un défi. Les tentatives précédentes de thérapie génique ont échoué en raison d’une mauvaise répartition des vecteurs dans le cerveau. L’injection de liquide céphalorachidien de Lexeo vise à surmonter cette limitation, en baignant le cerveau dans le vecteur thérapeutique.
L’avenir du traitement de la maladie d’Alzheimer
Bien que la thérapie génique APOE soit extrêmement prometteuse, il est peu probable qu’elle constitue un remède autonome. Les experts soulignent qu’il sera crucial de combiner les interventions génétiques avec d’autres thérapies.
“Aucun traitement seul ne sera probablement suffisant”, déclare le Dr Shanshan Wang de l’UC San Diego. “C’est toujours combinatoire.”
La découverte du rôle dominant de l’APOE dans le risque de maladie d’Alzheimer a redéfini le paysage des traitements potentiels. En cas de succès, la thérapie génique ciblant l’APOE pourrait devenir l’une des premières interventions génétiques largement utilisées, offrant ainsi de l’espoir à des millions de personnes risquant de développer cette maladie dévastatrice.
