Les thérapies moléculaires, notamment les vaccins à ARNm et les traitements géniques, modifient rapidement la médecine moderne. La clé de leur succès réside dans des systèmes de transmission efficaces qui transmettent les instructions génétiques aux cellules d’un patient. Deux méthodes principales existent : les vecteurs viraux et les nanoparticules lipidiques (LNP). Alors que les vecteurs viraux ont été les premiers à être commercialisés, les LNP apparaissent comme une option plus sûre et plus polyvalente, malgré un retard historique dans l’approbation de la FDA.
Pourquoi le Shift ?
Les vecteurs viraux, bien qu’efficaces, comportent des risques de réactions immunitaires et une réadministration limitée. Les LNP, bulles à base de graisse créées en laboratoire, évitent ces problèmes. Cependant, leur développement a été plus lent ; les vecteurs viraux avaient 30 ans d’avance sur une décennie de recherche intensive sur les LNP. Le succès révolutionnaire des vaccins à ARNm contre la COVID-19 – délivrés via les LNP – a accéléré la recherche sur les LNP, mais des questions cruciales demeurent quant à leur comportement dans l’organisme et à leur optimisation pour un ciblage cellulaire précis.
Comprendre les éléments constitutifs des TNL
Les LNP ne sont pas de simples taches de graisse aléatoires. Ils se composent de quatre éléments clés travaillant de concert :
- Lipides ionisables : Encapsulent le matériel génétique (ARNm, ADN), le protégeant de la dégradation et permettant sa libération à l’intérieur des cellules.
- Lipides auxiliaires : Fournit un soutien structurel et facilite la fusion avec les membranes cellulaires.
- Cholestérol : Stabilise la nanoparticule, garantissant qu’elle reste intacte pendant la circulation.
- PEG-lipides : Forme une couche externe protectrice, empêchant l’agglutination et prolongeant le temps de circulation.
Les chercheurs du Centre d’excellence sur l’ARNm de Sanofi ont désormais systématiquement étudié la façon dont chaque composant interagit avec les cellules, cherchant à optimiser les performances de la LNP.
Briser le goulot d’étranglement du LDLR
Traditionnellement, les LNP ciblant le foie s’appuyaient sur la voie du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) pour l’entrée cellulaire. Cette voie peut devenir saturée, limitant l’efficacité du traitement. L’équipe de Sanofi a découvert qu’en modifiant la composition des lipides ionisables, elle pouvait totalement contourner la dépendance aux LDLR.
« Cette avancée nous a permis de contourner le goulot d’étranglement de saturation de la voie traditionnelle LDLR, conduisant à la formulation très puissante à tropisme hépatique décrite dans l’étude et élargissant considérablement les applications thérapeutiques potentielles », explique Ashish Sarode, l’auteur principal de l’étude.
Cela signifie que les LNP peuvent désormais délivrer efficacement des charges génétiques même chez les patients présentant une fonction LDLR altérée, comme ceux souffrant d’une maladie du foie ou d’une hypercholestérolémie familiale. L’équipe a testé diverses combinaisons de lipides, sélectionnant celles qui produisaient la meilleure production de protéines dans le foie et une toxicité minimale.
Des essais et erreurs à la conception rationnelle
L’équipe de recherche a démontré l’efficacité de leurs LNP optimisés dans un modèle de laboratoire de déficit en ornithine transcarbamylase (OTC), une maladie génétique affectant l’élimination de l’ammoniac. Leur système LNP a délivré efficacement l’ARNm codant pour la protéine humaine OTC au foie, rétablissant ainsi la fonction sans effets secondaires importants.
Shrirang Karve, responsable mondial de la livraison et des formulations chez Sanofi, souligne que l’équipe est allée au-delà de l’expérimentation aléatoire. “Notre travail repose sur une compréhension mécaniste, identifiant spécifiquement comment les composants lipidiques individuels contrôlent les voies d’entrée cellulaire dans le foie.” Cette approche de « conception rationnelle » promet d’accélérer considérablement le développement de thérapies, réduisant potentiellement les délais de plusieurs décennies à plusieurs années.
En conclusion, cette recherche représente une étape cruciale vers des thérapies géniques plus sûres et plus efficaces. En déverrouillant les mécanismes précis régissant le comportement des LNP, les scientifiques peuvent désormais concevoir des systèmes d’administration personnalisés adaptés à des maladies et à des conditions de patients spécifiques, annonçant une nouvelle ère de médecine de précision.
