Il se déplace de neurone en neurone comme un passager qui prend le mauvais train. Les scientifiques ont découvert une protéine qui agit comme transporteur de la substance toxique qui entraîne la progression de la maladie d’Alzheimer. Cette découverte change la façon dont nous envisageons de ralentir cette maladie dévastatrice.
Les chercheurs ont identifié la protéine Arc comme un acteur clé dans la propagation des enchevêtrements Tau. Dans un cerveau sain, cette protéine aide les neurones à communiquer entre eux. Dans les cerveaux touchés par la maladie d’Alzheimer, il devient un système de transmission de la pathologie. Lorsque Toxic Tau se lie à Arc, il quitte une cellule malade et entre dans une cellule saine. Le cycle se répète. Les neurones meurent. La mémoire s’efface.
“Arc joue un rôle important en permettant à Toxic Tau de voyager à travers le cerveau.” — Mitali Tyagi
Il ne s’agit pas de réparer les cellules brisées après coup. Il s’agit d’intercepter le transport. La nouvelle cible potentielle du traitement de la maladie d’Alzheimer est le pont entre les neurones endommagés et sains, et non les neurones eux-mêmes.
Pourquoi l’arc est la clé de la propagation inter-neuronale
Pour comprendre comment cela se produit, il faut examiner ce que sont réellement les cellules. Ce ne sont pas seulement des blobs flottants. Ils communiquent via de minuscules bulles microscopiques. Les scientifiques appellent ces vésicules extracellulaires ou EV. Ces véhicules électriques voyagent dans le liquide cérébral et transportent des messages entre les cellules.
Habituellement, c’est une bonne chose. Il maintient le cerveau correctement câblé.
Dans des conditions normales, Arc s’emballe à l’intérieur de ces véhicules électriques. C’est une protéine messagère. Il transporte les informations d’un neurone à l’autre. C’est ainsi que les fonctions d’apprentissage et de mémoire sont maintenues au niveau cellulaire.
Mais Toxic Tau détourne le système.
Tau est naturellement présent dans le cerveau. Il stabilise les structures internes des neurones sains. Dans la maladie d’Alzheimer, il devient voyou. Il commence à s’agglutiner, formant de gros enchevêtrements insolubles à l’intérieur du neurone. Ces enchevêtrements agissent comme de la colle. Ils obstruent le système de transport de la cellule et finissent par tuer le neurone.
C’est ici que cela devient dangereux. Lorsque le neurone meurt ou est submergé, ces enchevêtrements de tau ne disparaissent pas simplement. Ils s’effondrent. En morceaux plus petits appelés « graines de Tau ». Ces graines ont besoin d’un moyen d’échapper à la cellule mourante et de trouver un nouvel hôte.
Arc offre cette issue.
“Nous ne savons pas encore avec certitude que c’est exactement ce qui se passe chez les humains. Mais les signaux sont là”, déclare l’auteur principal Jason Shepherd, PhD.
Les résultats du modèle de souris : l’arc et le mécanisme de propagation
Les chercheurs de l’Université de l’Utah Health ont testé cela sur des modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer. Ils ont créé deux groupes. Un groupe avait la protéine Arc. L’autre groupe en manquait complètement.
La différence était flagrante.
Chez les souris atteintes d’Arc, des vésicules extracellulaires ont rempli le cerveau de graines de Tau. Ces véhicules électriques sont entrés dans des neurones sains, déclenchant la formation de nouveaux enchevêtrements. La pathologie s’est propagée rapidement. La maladie s’est accélérée.
Puis ils ont regardé les souris sans Arc.
Les EV cérébraux de ces souris ne contenaient presque pas de Tau. Ils étaient en grande partie incapables de transporter la neurotoxine vers de nouvelles cellules. La propagation de la pathologie s’est arrêtée. L'”auto-stop” n’a pas eu lieu car il n’y avait pas de transporteur.
“Arc supprimé et le transfert a été considérablement, presque entièrement réduit”, a expliqué le chercheur Mitali Tyagi.
Arc est-il le méchant ? Ou un bouc émissaire ?
À première vue, la réponse semble simple. Pas d’Arc. Pas de propagation. Par conséquent, le blocage d’Arc arrête la progression de la maladie d’Alzheimer.
Ne touchez pas encore à l’interrupteur.
La biologie ici est plus compliquée qu’un simple interrupteur marche-arrêt. Arc n’aide pas seulement le mauvais Tau. Cela aide également les neurones malades à survivre à leur dégradation initiale.
Chez les souris dépourvues d’Arc, les neurones malades sont morts plus rapidement. Pourquoi? Parce que les cellules sans Arc ne pouvaient pas expulser l’excès de Tau toxique. Le Tau resta piégé à l’intérieur. Il s’est accumulé plus rapidement jusqu’à atteindre des niveaux mortels.
Arc agit comme une issue de secours. Cela permet à la cellule d’éjecter les mauvaises protéines via les EV avant qu’elles ne deviennent mortelles. La cellule meurt plus lentement, mais elle exporte l’infection vers le quartier.
Alors, est-ce utile ou nuisible ? C’est les deux. Il retarde la mort cellulaire dans une zone en aggravant la propagation à la suivante.
“Achever d’empêcher Tau de quitter les neurones pourrait faire plus de mal que de bien”, note Shepherd. Ce paradoxe explique pourquoi les stratégies médicamenteuses antérieures visant uniquement à arrêter la production de Tau échouent souvent à enrayer le déclin. Ils ignorent la mécanique du mouvement.
Pouvons-nous développer de nouvelles thérapies ?
Si nous bloquons complètement Arc, nous emprisonnons le poison dans les cellules. Si nous laissons Arc tranquille, le poison se propagera aux régions saines.
Le juste milieu offre la cible thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer la plus prometteuse : la transmission intercellulaire de Tau via Arc.
Les chercheurs n’essaient pas de tuer Arc. Ils essaient de bloquer son arme.
Un traitement potentiel ne ciblerait pas la production de Tau. Il ciblerait le processus d’adoption des véhicules électriques. Imaginez intercepter des vésicules transportant Tau « en plein vol ». Une telle thérapie pourrait empêcher l’EV d’entrer dans un neurone sain tout en le laissant sortir d’un neurone malade. Les déchets toxiques sont excrétés dans le liquide cérébral général pour être nettoyés ailleurs, mais ils n’infectent pas de nouveau territoire.
“Cibler ces vésicules particulières pourrait constituer une stratégie thérapeutique très utile”, explique Shepherd.
Pour une personne présentant des symptômes d’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer ou de démence précoce, arrêter la propagation pourrait suffire. Vous ne pouvez pas inverser les cellules cérébrales mortes. Mais si vous ralentissez la progression de la propagation de la Tau, vous préservez la fonction cognitive beaucoup plus longtemps.
Cela se produit-il dans le cerveau humain ?
La plupart de ces données proviennent de souris. Les souris sont de bons proxys, mais le cerveau humain est plus gros, plus vieux et infiniment plus complexe.
Il existe cependant des indices humains. L’équipe a également détecté des complexes Arc et Tau dans des échantillons de tissus cérébraux humains. Ce n’est pas une coïncidence. Il semble que le mécanisme soit conservé chez l’homme, au moins partiellement.
“Les résultats les plus probants jusqu’à présent concernent les souris”, prévient Tyagi. Mais les tissus humains fournissent une preuve convaincante que des processus similaires pourraient être à l’œuvre dans les tauopathies humaines.
Le chemin vers un médicament est encore long. L’équipe de recherche de l’Université de l’Utah et de l’Université de Washington a du pain sur la planche. Ils doivent cartographier exactement à quelle partie de la protéine Arc Tau se lie. Ils doivent trouver une molécule qui rompt cette liaison sans paralyser le fonctionnement normal d’Arc.
Il faudra peut-être des années, voire une décennie, avant que cela ne devienne une pilule sur une étagère. Mais pour les millions de personnes confrontées au diagnostic d’Alzheimer, la définition de « impossible » change constamment. La protéine est Arc. Le porteur est Tau. La prochaine étape consiste à comprendre le transfert.
